【人物与科研】烟台大学祝艳平课题组Org. Lett.：甲基氮杂芳烃氧化串联环化构建多样化2,2'-联喹啉含氮双齿配体

导语

喹啉是众多优势的稠合杂环之一，通常用于药物设计、催化剂、染料、材料等主要领域，喹啉母环的合成已成为深入研究的主题并引发持续的合成创新（图1a）。2,2'-联喹啉常被用作与各种金属（如Cu、Ru、Ir、Au等）配位的双齿配体。这些有机金属配合物在许多重要应用中发挥了不可或缺的作用。此外，2,2'-联喹啉经常作为先导化合物和候选药物被报导。为了获得各种2,2'-联喹啉底物，过渡金属催化的交叉偶联反应和杂环N-氧化物向N-杂二芳基的直接转化常用于合成各种联芳基化合物（图1b）。然而，卤代喹啉和杂环N-氧化物需要通过几步反应提前预制备。此外，非对称结构的2,2'-联喹啉和异二聚N-杂环物质的合成方法较少。例如：2017年，兰州大学严汝龙教授报道了铜催化的串联氧化环化反应合成了4-芳基-2,2'-二喹啉（J. Org. Chem. 2017, 82, 10110-10120）。2021年，湘潭大学邓国军教授开发了一种I₂/过氧化物催化二氧六环开环用于构建2,2'-喹啉衍生物（Org. Chem. Front. 2021, 8, 6108−6113）。2,2'-联喹啉的应用仍然受到其有限合成方法的束缚。因此，开发一种高效无金属且原料易得的合成2,2'-联喹啉衍生物的方法显得尤为重要。在合理的设计下，烟台大学祝艳平课题组开发了一种以甲基氮杂芳烃、苯胺和醛为原料，在I₂-DMSO体系下一锅合成多样化的2,2'-联喹啉骨架的方法（图1c），相关研究成果发表在Organic Letters（DOI: 10.1021/acs.orglett.1c03546）。

祝艳平课题组简介

祝艳平课题组自2017年年底成立以来一直从事有机合成方法学、金属有机、药物化学等方面的研究。研究方向主要侧重点是基于串联反应设计，实现多样性稠、螺环和杂环合成，从而产生新颖的合成设计策略和探索新型合成方法学；可控自由基反应探求生物活性分子合成的新途径、新方法，实现活性天然产物的一锅直接全合成。近年来，课题组开展了金属催化、串联反应和杂环合成的研究，并取得了阶段性成果。课题组已经在国际知名学术期刊发表多篇文章，包括Org. Lett.、Org. Chem. Front.、Adv. Synth. Catal.、J. Org. Chem.等国际知名期刊。

祝艳平教授简介

祝艳平，烟台大学药学院副教授，课题组组长。2013年于华中师范大学化学学院获博士学位，师从吴安心教授；2013-2015年在比利时安特卫普大学（Antwerp University）从事博士后研究，合作导师Bert Maes；2015-2017年入选欧盟玛丽居里学者（Marie Curie fellow）；2017年入职烟台大学药学院。作为负责人先后主持了国家自然科学基金青年项目、山东省重点研发、山东省青年创新团队人才引育计划、欧盟玛丽居里项目、比利时博士后基金等项目。以第一或通讯作者在诸多学术期刊发表SCI论文60余篇，授权专利4项。

前沿科研成果

碘-亚胺协同促进Povarov型多组分反应合成2,2'-联喹啉及其在铜/配体催化体系中的应用

图1. 喹啉母核与2,2'-联喹啉衍生物的合成策略

（图片来源：Organic Letters）

为了优化反应收率，作者以2-甲基喹啉、苯乙醛和苯胺作为模板底物，对反应温度、碘用量、碱的种类和投料方式进行了筛选，最终发现在110 ℃，DMSO作为溶剂，2-甲基喹啉与苯乙醛先与1.5当量的碘在110 ℃中反应4小时后，再加入与苯乙醛、苯胺和0.5当量的K₂CO₃再加热4-6小时，可以83%的分离收率得到目标产物。

在获得最佳条件后，作者接下来考察了甲基氮杂芳烃的底物兼容性。如图2所示，成功获得了多种预期的2位N-杂环取代的喹啉衍生物（4a-4u，35-83%）。

图2. 甲基氮杂芳烃的底物范围

（图片来源：Organic Letters）

接下来，作者考察了苯胺与醛的底物兼容性。发现烷基醛、天然产物香茅醛与苯二酰亚氨乙醛二乙基乙缩醛也可以很好地适用于该反应——如图3所示，成功获得了多种预期的2,2'-联喹啉衍生物（5-6，35-85%）。

图3.苯胺和醛的底物范围

（图片来源：Organic Letters）

为了评估这些2,2'-联喹啉衍生物作为配体在金属催化反应的作用，作者以使用了2,2'-联吡啶(BPY)、1,10-邻菲咯啉（PHEN）在内的代表性N^N-双齿配体的铜催化体系作为参照，对合成的部分配体进行了比较。例如，在铜催化硒二氟甲基化反应中（Org. Lett. 2019 21, 2052-2055），文献数据表明，刚性氮杂双齿配体（1,10-邻菲咯啉，PHEN）优于可绕轴旋转的联吡啶 (BPY) 配体。然而，该研究中合成的可绕轴旋转化合物4b、4c、4m、5g、5h、6b和6c可作为配体有效用于这种反应。对于配体4m，反应产率高于文献报道的1,10-邻菲咯啉（图 4）。

图4. 配体对烯烃硒二氟甲基化的影响

（图片来源：Organic Letters）

随后，作者选择了依赖2,2'-联吡啶配体的反应来展示合成的配体的效果。例如，文献报道的在三取代的烯烃与叔烷基溴的自由基 Heck 型偶联反应中BPY的催化效果优于PHEN（Org. Lett. 2019, 21, 8603-8606）。作者通过尝试，发现一些配体（4c、5g、5h、6b和6c）同样适用于该反应（图 5）。

图5. 配体对三取代烯烃与叔烷基溴自由基 Heck 型偶联的影响

（图片来源：Organic Letters）

最后，作者尝试了不依赖氮杂双齿配体的催化反应，例如，在芳胺N-甲酰化中的文献中（J. Org. Chem. 2018, 83, 12815-12821.）表明有机磷配体的催化效果优于N^N-双齿配体。随后的配体筛选比较中表明，大多数合成的配体都能有效地促进反应，一些配体的催化效率甚至优于原文报道的 X-phos 配体（图6）。

图6. 配体对芳胺 N-甲酰化的影响

（图片来源：Organic Letters）

随后，为了探究反应机理，作者进行了下列控制实验。2-(碘甲基)喹啉（1aa）或喹啉-2-甲醛（1ab）与苯乙醛和对甲苯胺的反应可以以良好的收率得到产物4a（图7b）。此外，通过亚胺B和亚胺A'在标准条件下的反应以72%的产率获得了产物4a，但在没有I₂的情况下没有获得所需的产物（图7c）。这些结果表明1aa、1ab、亚胺A'和亚胺B是转化过程中的潜在中间体，而碘在Povarov/氧化过程中起着关键作用。当加入自由基捕获剂2,6-双(1,1-二甲基乙基)-4-甲基苯酚（BHT）和2,2,6,6-四甲基-1-哌啶氧基（TEMPO）时，可以以中等产率得到目标产物4a（图 7d），这表明自由基不参与转化。

图7. 控制实验和克级合成

（图片来源：Organic Letters）

为了进一步验证该方法的实用性，作者进行了克量级实验也以58-73%的分离收率得到相应产物（图7e）。

基于相关的控制实验和参考文献，作者提出了可能的反应机理（图8）：在I₂-DMSO条件下，2-甲基喹啉可以通过碘化/Kornblum氧化转化为喹啉-2-甲醛；随后，喹啉-2-甲醛可以与对甲苯胺脱水后，得到亚胺B；同时，2-苯基乙醛可以与对甲苯胺反应形成亚胺A'，后者平衡为烯胺A。烯胺A可以与亚胺B反应，通过氮杂狄尔斯-阿尔德反应生成中间体C；最后，通过氧化芳构化和消除对甲苯胺获得目标产物4a，对甲苯胺将继续参与反应。

图8. 可能的反应机理

（图片来源：Organic Letters）

综上所述，作者开发了一种简单的方法，从甲基氮杂芳烃、芳胺和醛出发直接合成2,2'-联喹啉衍生物。环化过程将无金属氧化策略与波瓦罗夫型反应合理结合。该反应具有原料易得、条件温和和底物范围广泛的优点。其中，部分底物可在铜催化的反应中作为高效的双齿配体，具有广泛的应用前景。

该工作以“Iodine-imine Synergistic Promoted Povarov-Type Multicomponent Reaction for the Synthesis of 2,2′-Biquinolines and Their Application to a Copper/Ligand Catalytic System”为题发表在Organic Letters（DOI: 10.1021/acs.orglett.1c03546）上。第一作者为烟台大学硕士研究生胡琪琪，通讯作者为烟台大学祝艳平副教授（论文作者：Qi-Qi Hu, Yan-Ting Gao, Jia-Chen Sun, Jing-Jing Gao, Hong-Xiao Mu, Yi-Ming Li, Ya-Nan Zheng, Kai-Rui Yang, and Yan-Ping Zhu）。研究工作得到了国家自然科学基金、山东省高校青年创新团队人才引进计划、烟台“双百计划”和烟台市科技创新发展计划的大力支持。感谢烟台大学研究生创新基金。

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