四川大学冯小明院士课题组Angew. Chem. Int. Ed.: 不对称卤化/半频哪醇重排中的立体发散性动力学拆分

1,2-重排反应，作为有机合成中的重要组成部分，是构建天然产物及药物分子的重要手段。近年来，不对称重排反应吸引了化学家的广泛关注，利用这种策略，可以快速便捷地构建一些复杂的手性分子骨架或实现其分子骨架的修饰，利用不对称催化的手段，科学家们实现了一系列手性天然产物及药物分子的不对称全合成。

烯丙醇类化合物，作为一种良好的1,2-重排反应前体，广泛存在于多种分子结构当中。因此，研究烯丙醇类底物参与的不对称1,2-重排反应具有重要意义。自涂永强院士课题组利用手性金鸡纳碱衍生物催化剂报道了首例烯丙醇类化合物参与的不对称卤化/1,2-重排反应之后，多个课题组相继实现了手性磷酸等催化体系在该领域的应用。然而，目前报道的例子大多数局限于非手性的三级烯丙醇或外消旋二级烯丙醇类化合物，对于外消旋三级烯丙醇参与的不对称卤化/半频哪醇重排报道寥寥无几，主要原因是该类底物可能存在复杂的手性拆分和化学选择性1,2-迁移重排。

四川大学冯小明院士课题组主要从事新型手性催化剂的设计合成、不对称催化反应、手性药物和生物活性化合物的高效高选择性合成研究。近年来，利用自身发展的具有自主知识产权的手性双氮氧配体和催化剂（冯催化剂），实现了多类不对称重排反应，包括1,2-Meinwald重排（Angew. Chem. Int. Ed. 2021, 60, 14521）、1,3-重排（Angew. Chem. Int. Ed. 2020, 59, 8052）、硫叶立德参与的2,3-Sigmatropic重排（J. Am. Chem. Soc. 2018, 140, 3299; Angew. Chem. Int. Ed. 2019, 58, 13492; CCS Chem. 2020, 2, 1423）等。最近，该课题组利用手性双氮氧-钪(III)配合物催化剂（冯催化剂），高效高选择性地实现了外消旋3-羟基-3-烯基吲哚酮的不对称卤化/半频哪醇重排反应，该反应历程被证明为一个立体发散性动力学拆分过程。这一研究成果发表在《德国应用化学》上（Angew. Chem. Int. Ed. 2021, DOI: 10.1002/anie.202110315）。

图1. 不对称卤化/半频哪醇重排中的立体发散性动力学拆分

（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

作者以靛红衍生的3-羟基-3-烯基吲哚酮与N-溴代丁二酰亚胺（NBS）为标准底物对反应条件进行考察，发现在(S)-哌啶-2-甲酸衍生的L₃-PiMe₂/Sc(OTf)₃配合物催化下，反应可以同时得到酰基迁移产物B1及芳基迁移产物C1。通过对反应条件的优化，在此最优条件下，各类取代靛红衍生的烯丙醇类化合物均能与NBS反应，经历立体发散性动力学拆分过程，高收率、高选择性的得到一系列含有季碳中心的手性β-卤代-2,3-和2,4-喹啉二酮两类生物碱衍生物。

图2. 取代靛红衍生的烯丙醇类底物的普适性考察

（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

另一方面，作者也对底物烯烃部分的取代基进行了考察，取代芳环及脂肪族环己基均能在该催化体系中兼容，并取得优异的结果。除此之外，不对称碘化/半频哪醇重排反应也能顺利地进行，得到与标准反应类似的结果，但不对称氯化/半频哪醇重排反应结果较差。

图3. 取代烯烃衍生的烯丙醇类底物的普适性考察

（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

为了考察这一方法学的实际应用前景，作者进行了放大量实验，将底物用量放大至2.5 mmol时，结果仍能保持。作者也对产物进行了衍生尝试，将两种重排产物用NaBH₄处理，可以高非对映选择性地得到羰基被还原的产物D和E，而使用格氏试剂乙烯基溴化镁分别于两种产物B1和C1反应则得到不同的结果。在NBS/AIBN的作用下，顺利脱去N原子上的保护基（Bn），生成产物G和H且对映选择性能够保持。

图4. 放大量实验及催化产物的官能团转化

（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

为了验证该历程的反应机理，作者进行了一系列的控制实验、动力学实验以及理论计算对反应过程进行了探究。结果表明该反应经历了一个立体发散性动力学拆分过程。首先金属与双氮氧配体形成活性催化剂物种，该催化剂物种分别与两种构型的底物结合得到非对映异构体(R)-Int-1和(S)-Int-1。对于(R)-Int-1中间体，由于配体的位阻效应，NBS从Si面接近生成溴鎓离子中间体(R)-Int-2，进而发生反式共平面1,2-迁移重排，即芳基迁移（aryl migration）得到产物(R)-C1；类似地，(S)-Int-1经历酰基迁移（acyl migration）得到(S)-B1。

四川大学冯小明教授课题组利用其发展的优势手性双氮氧-金属配合物（冯催化剂）体系，首次实现了外消旋三级烯丙醇的不对称卤化/半频哪醇重排立体发散性动力学拆分，为同时构建两种含有手性季碳中心的手性喹啉类生物碱衍生物提供了新途径，并为设计新型不对称卤化/半频哪醇重排反应提供了新思路。

图5. 反应可能的催化循环

（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

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