【有机】厦门大学叶龙武教授课题组Angew. Chem. Int. Ed.：基于有机酸催化炔酰胺串联环化/重排实现的去芳构化反应

导语

去芳构化反应因其可直接将二维平面分子转化为三维结构已受到越来越多的研究关注，且已被广泛应用于天然产物、生物活性分子和药物的全合成中。但是，目前该类反应底物主要局限于杂环及活化芳烃，而对于非活化芳烃的去芳构化反应条件仍较为苛刻。近年来，人们发展了一系列较为温和的通过[3,3]-重排途径实现的去芳构化反应，但都不可避免地使用过渡金属。而对于非过渡金属催化的[3,3]-重排去芳构化反应，目前仅有一例报道，但同样受限于相对活化的芳环（图1a）。

近日，厦门大学化学化工学院的叶龙武教授及其团队基于先前课题组有关炔酰胺的烷氧化引发的重排反应 (Angew. Chem. Int. Ed. 2017, 56, 4015；Chem. Sci. 2019, 10, 3123；Nat. Commun. 2019, 10, 3234) 的研究工作基础，以手性Brønsted Acid（BA）作为催化剂，通过分子内串联烷氧化/[3,3]-重排途径成功实现了非活化芳烃的去芳构化反应。进一步地，利用手性Brønsted酸催化，通过动力学拆分实现了该反应的不对称版本（图1b）。相关成果在线发表于Angew. Chem. Int. Ed.（DOI: 10.1002/anie.202113464）。

图1. 手性磷酸催化经历[3,3]-重排去芳构化

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

叶龙武教授课题组简介

课题组目前致力于“炔烃转化的选择性控制及其在结构多样性杂环化合物合成中的应用”。发展了多种策略实现炔酰胺等杂原子取代炔烃转化的区域和立体选择性控制，结合新催化体系、新催化剂和新型反应试剂的设计与开发，围绕杂环药物优势骨架的构建发展了系列基于炔酰胺等杂原子取代炔烃的新反应，为结构多样性的杂环化合物的合成提供了高效简洁的方法。所发展的方法已应用于几十种含药物核心骨架的重要杂环分子（特别是中环、多环、桥环等杂环骨架）的高效和多样性合成，并成功应用于几十种天然产物、生物活性分子和药物的高效简洁合成。课题组成立以来（2012年至今）已在国际著名刊物上发表通讯作者论文90余篇，其中包括Nat. Chem.（1篇）、J. Am. Chem. Soc.（4篇）、Angew. Chem. Int. Ed.（8篇）、Nat. Commun.（2篇）、Chem. Sci.（4篇）、ACS Catal.（6篇）、Acc. Chem. Res.（1篇）等。通讯作者论文被引用3600余次（其中11篇为ESI高被引论文；h-index：45），被Synfacts、Organic Chemistry Portal、JACS Homepage和《有机化学》作为亮点评述20余次。

叶龙武教授简介

叶龙武，厦门大学化学化工学院教授，博导，课题组长，有机化学研究所所长。1999年至2003年本科就读于浙江大学化学系（导师：麻生明院士），2003年至2008年博士就读于中科院上海有机所（导师：唐勇院士）。2008年至2011年先后分别在美国The Scripps Research Institute及加州大学圣巴巴拉分校（UCSB）从事博士后研究。2011年受厦门大学嘉庚化学平台的资助进入厦门大学化学化工学院工作。先后获福建省杰出青年科学基金（2015）、福建省青年拔尖人才（2016）、Thieme Chemistry Journals Award（2016）、国家优秀青年科学基金（2016）、教育部青年长江学者（2017）、田昭武学科交叉奖一等奖（2019）、国家杰出青年科学基金（2021）等。

前沿科研成果

质子酸催化基于炔酰胺的[3,3]重排去芳构化反应

叶龙武教授课题组近年来一直致力于从炔烃出发，通过路易斯酸或质子酸催化的烷氧化重排反应构建杂环化合物骨架的工作。2017年，该课题组利用钇催化的分在内烷氧化/[3,3]重排反应，高效实现了中环内酰胺的构建（Angew. Chem. Int. Ed. 2017, 56, 4015）。2019年，该课题组利用质子酸催化，经历烯烃的碳氧化及后续的分子内烷氧化/[3,3]重排反应，实现了桥环内脂的高效构建（Chem. Sci. 2019, 10, 3123）。同年，该课题组利用质子酸催化，通过分子内烷氧化/[1,3]重排构建中环内酰胺，并且通过平行动力学拆分实现不对称版本的工作（Nat. Commun. 2019, 10, 3234）。在此基础上，团队近期以质子酸作为催化剂，经历分子内烷氧化及后续的[3,3]-重排成功实现了非活化芳烃的去芳构化。进一步利用手性磷酸催化，通过动力学拆分实现了该反应的不对称版本。该反应具有以下特点：（1）实现了基于非活化芳烃的Brønsted酸催化不对称去芳构化反应（CADA）；（2）发展了基于炔烃的高效手性Brønsted酸催化动力学拆分；（3）以高非对映选择性和高对映选择性实现了系列重要手性氮杂环骨架的高效构建；（4）通过密度泛函理论（DFT）计算，进一步明晰了该类串联反应的机理。

在课题组前期工作基础上，作者以苄醇-炔酰胺为底物，进行反应的条件筛选。当使用外消磷酸A1（10 mol%）作为催化剂，3Å分子筛作为添加剂，氯苯作为溶剂，80 ℃条件下反应8小时，可以优异的产率和高非对映选择性构建螺环内酰胺产物（图2）。

图2. 底物普适性研究-1

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

图3. 底物普适性研究-2

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

在最优条件下，作者进行了底物的普适性研究。不同电性与位阻的取代基对该反应均兼容，均能以良好到优异的产率及高非对映选择性构建螺环内酰胺产物（图2）。值得一提的是，一些常见的杂环例如苯并呋喃、吲哚等也能构建相应的螺环内酰胺（图3），以此证明了该反应优异的底物范围。

图4. 底物拓展表三

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

随后，作者利用手性磷酸催化实现了该类型反应的不对称版本。由图4可看出，通过动力学拆分，绝大多数底物均能以良好的产率、高非对映选择性和对映选择性同时获得手性原料和手性产物，s值高达170。

图5. 产物衍生化

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

在完成底物的扩展后，作者对产物进行了衍生化实验（图5）。在标准条件下两类底物可顺利开展制备级反应，以良好收率得到对应的目标产物。同时，通过与不同的亲双烯体反应，成功构建多环产物，并且通过已有的手性中心诱导出多个连续的手性中心。值得一提的是，在衍生化过程中，产物的ee值始终保留。

图6. 机理探究实验

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

在完成了上述工作之后，作者通过实验探究了该反应的机理。首先通过降低温度，成功分离出烷氧化中间体，后续通过控制与对比实验，证明了手性是在第一步烷氧化过程中产生的，而后续的[3,3]-重排是一立体专一性的过程。

图7. 反应机理

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

最后，结合理论计算，作者进一步研究了该反应经历[3,3]-重排而不是[1,3]-重排的原因。DFT计算表明，该反应是一个动力学控制的过程，即在TS_B中存在H-H排斥作用，阻止了[1,3]-重排的发生。

综上所述，该工作实现了质子酸催化的非活化芳烃的去芳构化，并且利用手性磷酸实现了高效动力学拆分。该反应可以高非对映选择性和高对映选择性实现了系列重要手性氮杂环骨架的高效构建。

该研究工作主要由叶龙武教授课题组2021届硕士生陈鹏飞和2019届博士生周波（现为芝加哥大学博士后）完成，并得到课题组其他研究生和本科生协助。特别感谢厦门大学化学化工学院王斌举教授课题组在理论计算化学方面提供的重要帮助。研究工作得到国家自然科学基金委（22125108、92056104、21772161）、福建省自然科学基金重点项目（2019J02001）、厦门大学校长基金（20720210002）、国家基础科学人才培养基金项目（J1310024）等资助。

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