【人物与科研】天津师范大学王超教授课题组Org. Lett.：镍催化三组分烯基胺的还原形式的芳基烷基化

导语

过渡金属催化的烯烃的双碳官能团化反应是构建分子复杂性的有效策略之一，该方法旨在从丰富且易于获得的简单烯烃分子快速、经济地获取复杂分子。脂肪胺属于一类重要的有机化合物，它们广泛存在于具有生物活性的天然产品、药物和农用化学品中，因此合成化学家对这些重要分子的合成很感兴趣。近日，天津师范大学王超教授课题组报道了一种在室温下、以喹啉甲酸作为导向基团、利用金属还原剂、选择性地得到高烯丙基胺的芳基烷基化产物和烯基烷基化产物，该反应具有良好的区域选择性，还可以将α-或β-取代的端烯和内烯烃转化为有价值的γ-烷基-δ-芳基化胺，且带有两个具有高非对映选择性的相邻、间隔的立体中心。相关成果发表在Org. Lett.（DOI：10.1021/acs.orglett.1c03210）。

王超教授简介

王超课题组自2018年12月成立以来，一直从事廉价过渡金属催化的有机合成方法学和不对称催化。主要开展镍催化烯烃选择性（不对称）官能团化反应，基于多种合成策略探索和发现新型化学反应。课题组已取得了阶段性成果，在Nature Commun.、Cell Rep. Phys. Sci.、Org. Lett.等知名期刊发表论文。课题组目前有讲师1名，硕士生11名。

前沿科研成果

镍催化三组分烯基胺的还原形式的芳基烷基化

过渡金属催化烯烃的双碳官能团化反应可以在碳碳双键上同时引入两个碳官能团，该方法旨在从丰富且易于获得的原料中快速、经济地合成复杂分子。虽然近年来在该方面取得了重大进展，但大多数烯烃的多组分双碳官能团化仍然局限于活化的烯烃底物或与C(sp)或C(sp²)型杂化分子进行偶联，从而进行双芳基化、芳基烯基化、芳基炔化等反应。由于其弱的反应活性且极易发生β-H消除，C(sp³) 型杂化分子参与的烯烃双官能团化反应具有一定挑战性。目前，已经通过自由基反应过程开发了烯烃烷基芳基化反应，烷基试剂仍局限于使用全氟烷基或叔烷基卤化物，从而避免形成烷基金属C(sp³)-M中间体（图1 A）。尽管如此，通过C(sp³)-C(sp³)还原消除得到分子间的芳基烷基化产物仍然非常稀少。

图1. 背景介绍

（来源：Org. Lett.）

脂肪胺属于一类重要的有机化合物，因为它们广泛存在于具有生物活性的天然产物、药物和农用化学品中。因此，合成化学家对这些重要分子的合成很感兴趣，目前已经发现了实现脂肪胺多样化的各种合成方法。烯基胺的双官能团化反应是制备具有多达两个立体中心的支链型烷基胺的一种有效合成方法，它难以通过C(sp³)-H官能团化或其他常规方法制备。然而，在该方面烯基胺双官能化方法合成方法的发展严重滞后。最近，作者课题组描述了一种烯基胺与芳基硼酸和烷基卤化物的芳基烷基化反应，但内烯烃底物反应得到的产物非对映选择性很差。最近，新加坡国立大学Koh课题组报道了一种镍催化烯基羰基化合物与两种有机卤代物亲电试剂还原下的双碳官能团化反应。受这项工作的启发，作者设想了一种策略，利用与镍配位的导向基团来实现高烯丙基胺的还原形式的双碳官能化反应。在此，作者报道了一种在室温下，双齿喹啉酰胺（QA）导向、Ni催化、高烯丙基胺的还原芳基烷基化和烯基烷基化反应，并具有良好的区域选择性（图1 B）。该反应还可以将α或β取代的末端烯烃和内烯烃转化为有价值的γ-烷基δ-芳基胺，形成两个具有高非对映选择性的相邻和间隔位置的立体中心。

图2. 条件筛选

（来源：Org. Lett.）

作者首先对该反应条件进行了筛选（图2）。作者制备了一系列带有不同导向基团的3-丁烯胺衍生物，并将这些衍生物与碘苯和1-碘丙烷进行Ni催化的芳基烷基化反应。在室温下，作者发现喹啉酰胺（QA）可以最大限度地减少其他的副反应的发生，以单一区域选择性得到了84%的芳基烷基化产物。当使用锌还原剂代替Mn或不加TMSCl的时候产率较低，作者发现可以使用溴苯代替碘苯且以较高产率得到产物。

图3. 底物拓展（芳基）

（来源：Org. Lett.）

在筛选了最佳反应条件后，作者首先研究芳基碘化物的范围（图3）。作者发现在芳基邻、间或者对位，无论给电子基团或吸电子基团都能以中等或良好收率得到产物（2b-2r）。该反应同时耐受甲氧基、氟、氯、三氟甲基、酯基、氰基和酮羰基。值得注意的是，容易转化为其他官能团的硼酸酯，在该反应条件下具有良好的耐受性。此外，杂芳基碘化物（2s和2t）也是良好的偶联试剂。

图4. 底物拓展（烷基）

（来源：Org. Lett.）

随后，作者在最佳反应条件下研究了烷基卤化物的底物范围（图4）。一级烷基碘化物和溴化物均以良好的产率得到所需产物（3a-3n）。在该反应中可以耐受几个重要的官能团，如醚、氰基、烷氧基、酯、缩醛和烯烃。此外，二级烷基碘化物（3o和3p）也适用于该反应，确立了二级C(sp³)-C(sp³)偶联的可行性；值得一提的是，在Koh报道的还原形式的芳基烷基化反应中，二级烷基卤化物无法偶联。

图5. 底物拓展（烯烃底物）

（来源：Org. Lett.）

接下来，作者将烯烃底物范围进行了拓展（图5）。在标准条件下，α位取代的烯烃底物可以得到中等至较高产率和高非对映选择性的芳基烷基化产物（4a-d）。值得注意的是，β位取代的烯烃底物也可以较高的非对映选择性（>20:1、4e和4f）得到产物。随后，作者对内烯烃底物进行了探索，发现在标准反应条件下，Z或E构型的内烯烃底物（4g-p）下有效地转化为相应的芳基烷基化产物，两种非对映异构体都可以基于烯烃底物（4h和4i）的顺式/反式构型获得，这表明烯烃在该反应过程中不会发生异构化。此外，苄基、巯基、环己基和苯基等取代基在反应中耐受性良好。 

图6. 底物拓展（烯基）

（来源：Org. Lett.）

还原形式的芳基烷基化反应条件也同样适用于烯基卤化物（图6）。使用β-溴苯乙烯和一级烷基碘可以良好产率（5a-5d）得到E构型的产物。α-取代的末端烯烃和内烯烃也可以参与该反应，分别以7:1和>20:1的非对映体比例得到产物5e和5f。

图7. 导向基团的脱除和进一步转化

（来源：Org. Lett.）

QA导向基团可以在100 ℃的EtOH中用NaOH轻松脱除（图7），无需通过柱色谱进行提纯，即可得到高收率和高纯度一级脂肪胺（6a-c）。化合物6a可以进一步转化为对甲苯磺酰胺并进行C-H胺化/环化，得到高非对映选择性的吡咯烷产物6d。此外，使用作者提出的方法很容易获得SKP2抑制剂前体6c，合成步骤更短并优于之前文献中描述的反应步骤。

图8. 后期修饰

（来源：Org. Lett.）

为了进一步说明该方法的合成实用性，作者将该反应方法应用于药物分子的后期修饰，如图8所示。衍生于雌酮（7a），舒巴坦（7b）的芳基卤化物和胆固醇（7c）和吲哚美辛（7d）的卤代烷可有效地进行该芳基烷基化反应。该反应可以在QA导向基团存在的条件下进一步发生C-H官能化反应，例如，用Rh催化的C-H烯化/环化处理2g得到吡咯酮衍生物7e，产率为72%。

总结：

综上，作者已经证明了使用双齿的喹啉酰胺（QA）导向基团对3-丁烯胺底物进行区域选择性、化学选择性和非对映选择性还原形式的双碳官能团化反应。通过利用QA导向基团控制，稳定了镍环，从而实现C(sp³)-C(sp³)交叉偶联，得到高的非对映选择性的两个立体中心。该反应方法表现出优良的官能团耐受性，串联烯烃双官能化/C-H官能化进一步说明了该方法的合成效用，从而获取更复杂的化合物和药剂的后期修饰产物。

该工作成果发表在Org. Lett.（DOI: 10.1021/acs.orglett.1c03210）上，第一作者为天津师范大学硕士研究生赵蕾，通讯作者为天津师范大学王超教授（相关作者：Lei Zhao，Xiao Meng，Yifeng Zou，Junsong Zhao，Lili Wang，Lanlan Zhang and Chao Wang）。

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