【人物与科研】南昌大学王小磊和祝荫教授合作《Adv. Mater.》：金属有机框架产氢平台用于幽门螺杆菌的靶向治疗和肠道菌群保护

导语

幽门螺杆菌的发现与治疗，两代国家级专家的薪火传承

背景简介：幽门螺杆菌感染已成为影响人类健康的全球性疾病，是引起胃炎、胃溃疡甚至是胃癌等胃部疾病的主要原因。据报道，幽门螺杆菌已经感染了超过全世界一半的人口，并且其相关疾病导致每年超过 70万人死亡。

故事源起：1960年初，王小磊教授的父亲王贤才教授，从实际临床中发现呋喃类抗菌药对胃溃疡患者具有缓解作用。因此，王贤才教授猜测也许胃溃疡是一种微生物感染性疾病。这与当时全球公认的并写进教科书中的研究结论“胃溃疡不是微生物引起的感染性疾病”相悖。但由于当时医学条件的限制，难以对可能存在的微生物进行分离提取，该项研究只能被迫中止。20年后，1982年澳大利亚科学家马歇尔从胃溃疡患者胃内率先提取出了幽门螺杆菌，这一重大发现使其于2005年获得诺贝尔医学奖。虽然王贤才教授后来因西氏内科学等多项重要医学成果获批国家首批有突出贡献中青年专家，但幽门螺杆菌对于他而言依旧是一大遗憾。王小磊教授从小曾多次听父亲提及，因而树立了攻克幽门螺杆菌的理想。

新的挑战：时间回到现在，当南昌大学第一附属医院消化科祝荫主任提出合作共同攻克幽门螺杆菌的课题时，已在南昌大学成立光健康新材料多学科交叉团队的王小磊教授欣然同意。然而当该项课题真正起步时才发现幽门螺杆菌不仅分离困难，而且治疗更是困难重重，可谓“曲径幽深”。目前主流抗生素疗法的实际临床应用主要存在三大难题：（I）传统抗生素缺乏靶向性且耐药菌的盛行导致其抗菌效果显著降低；（II）抗生素疗法难以解决幽门螺杆菌感染引起的炎症反应以及胃粘膜损伤问题；（III）抗生素的长期使用会破坏肠道菌群诱发各类肠道疾病。为了解决上述问题，南昌大学王小磊教授联合南昌大学第一附属医院消化科祝荫教授开发了一种具有炎症靶向功能的微环境响应性金属有机框架产氢平台（Pd(H)@ZIF-8@AP），有效地解决了幽门螺杆菌感染临床治疗的三大难题。相关成果近期以题为“Metal-Organic Framework Based Hydrogen Release Platform for Multi-Effective Helicobacter Pylori Targeting Therapy and Intestinal Flora Protective Capabilities”发表在材料化学类期刊Advanced Materials（DOI: 10.1002/adma.202105738，影响因子：30.849）上。

图1 王贤才教授，1984年获批国家首批有突出贡献中青年专家，2017年获批全国九三楷模（左）；曾汉英（王贤才教授夫人），九三学社社员（中）；王小磊教授，2020年获批国家有突出贡献中青年专家，同年获九三学社第六届全国青年论坛提案展示竞赛第一名（右）。

王小磊教授课题组简介

图2 王小磊教授课题组合照

自2017年进入南昌大学光健康双一流学科特区后，课题组长期致力于光响应材料在生物医学领域的应用，是目前江西省内唯一汇聚了化学、药学、生物学、转化医学、材料学以及临床医学（消化科、神经外科、血管外科、骨科、康复科、口腔、整形等），“理工医”多方向专业研究生的交叉融合的研究平台。其中光控无损牙齿美白、光控雄性可逆避孕以及光控氧化锌高效抗菌等技术获得国内/国际相关专利，并先后与许布医疗、中国国药集团、广源化工等多家公司开展成果转化。

作者简介

图3 王小磊教授与祝荫教授

王小磊，南昌大学未来科技学院院长，发改委生物工程药物及其技术国家地方联合工程研究中心副主任、二级研究员教授，国家级百千万人才、国家有突出贡献中青年专家、青年长江学者、江西省九三学社青工委副主任、江西省省青年科技协会会长。主要研究方向为光响应材料在生物医药领域的应用，以第一作者或通讯作者在Advanced Materials, Advanced Functional Materials等国际顶尖期刊发表论文67篇。与德国西门子和中国国药集团等国内外公司合作申请专利20项，并获2类医疗器械注册证一份。获省自然科学学术成果奖一等奖、二等奖和省医学技术奖一等奖各一次。

祝荫，南昌大学第一附属医院主任医师、二级教授。近年来，主持国家自然科学基金5项，以第一作者或在通讯作者发表论文50余篇。现担任中华医学会消化病学分会委员、江西省医学会消化病学分会幽门螺杆菌学组组长等；获江西省百千万和“双千”科技创新高端人才称号，并先后荣获“全国卫生系统青年岗位能手”、“江西省五四青年奖章”、“江西省中青年骨干教师”等称号。

前沿科研成果

金属有机框架产氢平台用于幽门螺杆菌的靶向治疗和肠道菌群保护

幽门螺杆菌感染已成为影响人类健康的全球性问题，尽管抗生素疗法已取得了较好的治疗效果，但其本身却存在重大的缺陷，如抗生素缺乏靶向性且耐药菌盛行、无法有效解决炎症反应和胃粘膜损伤问题，以及副作用大而诱发各类肠道疾病。为了解决上述问题，南昌大学王小磊教授团队联合南昌大学第一附属医院消化科祝荫教授开发了一种具有炎症靶向功能的微环境响应性金属有机框架产氢平台（Pd(H)@ZIF-8@AP）。其具体治疗过程如图4所示，外层带负电荷抗坏血酸棕榈酸酯（AP）水凝胶实现了Pd(H)@ZIF-8纳米粒子的胃内炎症靶向递送和原位释放。在到达感染部位后，Pd(H)@ZIF-8纳米粒子在胃酸条件下降解产生锌离子同时释放还原氢，从而高效清除幽门螺杆菌。释放的还原氢还可以调节免疫反应并修复受损的胃粘膜，并且整个体系可准确靶向胃酸中的致病菌，因而对肠道菌群的副作用明显小于常规抗生素疗法。

图4 治疗过程示意图

（图片来源：Adv. Mater.）

接下来，团队对合成的材料进行了表征，通过透射电镜（TEM），X射线衍射仪（XRD），X射线光电子能谱（XPS），傅里叶红外光谱（FTIR）等分析证明了Pd(H)@ZIF-8纳米粒子的成功制备，并且其可以释放还原氢，有效清除活性氧（图5）。

图5 Pd(H)@ZIF-8纳米粒子的表征与清除活性氧的能力

（图片来源：Adv. Mater.）

随后，团队对材料的抗菌性能、生物相容性、细胞内清除活性氧以及巨噬细胞内吞进行了评估。如图6所示，Pd(H)@ZIF-8纳米粒子可以响应酸性条件，表现出优异的抗菌性能，并且具有良好的生物相容性。此外，其表现出了良好的细胞内清除活性氧的能力，并可以被巨噬细胞内吞，从而调节炎症反应。

图6 Pd(H)@ZIF-8纳米粒子的抗菌性能、生物相容性、细胞内清除活性氧以及巨噬细胞内吞能力评估

（图片来源：Adv. Mater.）

为了增加纳米粒子的胃内炎症靶向性能，团队通过AP水凝胶对其进行封装，使整个体系表现为负电荷，并且能够响应基质金属蛋白酶降解，从而有效地实现了幽门螺杆菌感染部位的炎症的靶向治疗与可控释放（图7）。

图7 体内炎症靶向滞留与响应酶降解

（图片来源：Adv. Mater.）

最后，团队进行了动物实验，如图8所示，幽门螺杆菌感染的小鼠经过Pd(H)@ZIF-8@AP治疗后，胃内组织未见明显的损伤，并通过降低促炎因子（IL-6和IL-1β）、增加抗炎因子（IL-10）的水平以调节过度的炎症反应。此外，Pd(H)@ZIF-8@AP通过降低丙二醛（MDA）以及增加超氧化物歧化酶（SOD）的水平以降低氧化应激导致的胃粘膜上皮细胞损伤。

图8 体内抗炎与抗氧化应激评估

（图片来源：Adv. Mater.）

随后，团队进一步验证了Pd(H)@ZIF-8@AP体系促进胃粘膜修复的作用和对整个肠道菌群的保护。该体系通过增加Bcl-2蛋白的表达促进胃粘膜上皮细胞的生长，进而促进胃粘膜的修复。并且相较于抗生素组，Pd(H)@ZIF-8@AP不会对肠道菌群的稳态产生影响（图9）。

图9 体内促进胃粘膜修复和保护肠道菌群评估

（图片来源：Adv. Mater.）

综上，本研究开发了一种集抗菌、调节免疫和促修复功能为一体的治疗幽门螺杆菌感染的平台，其还能避免抗生素导致的胃肠道菌群稳态的失衡。本研究为未来幽门螺杆菌感染的治疗提供了一条新的思路。

论文信息：

Metal-Organic Framework Based Hydrogen ReleasePlatform for Multi-Effective Helicobacter Pylori Targeting Therapy andIntestinal Flora Protective Capabilities

Wei Zhang, Yanan Zhou, Yating Fan, Rui Cao, Yingying Xu, Zhenzhen Weng, Jing Ye, Cong He, Yin Zhu*, Xiaolei Wang*

Advanced Materials DOI: 10.1002/adma.202105738

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