【有机】Angew：可见光诱导、Brønsted酸协助的钯催化重氮化物或N-Ts腙与烯烃的Heck反应

Original chinshin CBG资讯 2022-06-22

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自从1883年Curtius首次报道了重氮乙酸乙酯的合成以来，重氮化合物已经成为有机合成中最常用的试剂之一。烯烃的环丙烷化反应是重氮化合物最常见的反应之一，它是通过金属卡宾络合物或游离卡宾中间体发生的（Scheme 1a）。此外，虽然已有报道称重氮化合物可以释放氮气形成碳中心自由基，但大多数过程仍表现出与卡宾类似的反应活性，与烯烃反应生成环丙烷。而它们产生自由基中间体与烯烃发生选择性官能团化的反应却很少被探索。2016年，Gryko课题组开创性地报道了可见光诱导的Co^I催化烯烃与重氮乙酸乙酯的烷基化反应（Scheme 1b）。该方法适用于富电子二取代烯烃的Heck型（A）烷基化反应。然而，在与单取代烯烃的反应中，会产生大量不可分离的Giese型还原产物B，这限制了该方法的合成实用性。随后，Doyle课题组报道了产物B也可以通过Ru-光催化体系选择性地合成出来（Scheme 1c）。然而到目前为止，还没有方法可以选择性地利用单取代烯烃与重氮化合物实现Heck型C-H烷基化过程。最近,德克萨斯大学达拉斯分校Vladimir Gevorgyan课题组发展了可见光诱导、钯催化重氮化合物或N-Ts腙与烯烃的Heck反应，Brønsted酸的加入可以协助钯C(sp³)自由基中间体的形成（Scheme 1d）。相关成果发表在Angew. Chem. Int. Ed.（2021，DOI: 10.1002/anie.202110924）上。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

作者首先以重氮乙酸乙酯1a和苯乙烯2a作为模板底物进行条件筛选（Table 1）。当反应使用Pd(OAc)₂作为催化剂，Xantphos和PPh₃为配体，4-氯哌啶盐酸盐为添加剂，DMF作溶剂，底物在蓝光照射室温条件下反应16小时，可以以80%的产率实现产物3a的合成（Table 1，entry 7）。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

在得到最优反应条件后，作者对此反应的底物范围进行探索。实验结果表明，不论是重氮化合物部分还是烯烃部分均具有较好的底物适应性和官能团兼容性（Scheme 2）。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

在实现上述过程后，作者希望尝试利用更易操作的重氮化合物前体原料N-Ts腙来实现反应（Table 2）。通过仔细的条件筛选后，作者优化出了反应的最优条件（Table 2，entry 1）。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

接下来，作者对N-Ts腙与烯烃的烷基Heck反应底物范围进行探索（Scheme 3）。实验结果表明，反应同样具有较好的底物适应性和官能团兼容性。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

随后作者进行了机理探索实验（Scheme 4）。作者首先通过自由基-clock实验以及自由基捕获实验得出反应中存在自由基中间体（Scheme 4a）；接着同位素标记实验表明Brønsted酸为此烷基Heck反应的主要H源（Scheme 4b）。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

最后，根据机理实验和文献报道，作者提出了此转化可能的反应机理（Scheme 5）。首先，HX与Pd⁰发生氧化加成生成活性HPdXL₂物种，其随后与重氮化合物反应形成钯卡宾中间体A；A接着经历氢迁移过程得到钯物种B，而后B在光诱导下发生Pd-C键均裂得到烷基钯自由基物种C（path a）。此外，中间体C还可以通过重氮离子1’的单电子转移（path b）或者得到重氮化合物的直接质子耦合电子转移（PCET，path c）形成。随后烷基自由基C与烯烃发生加成，得到苄位自由基中间体D。最后反应遵循经典的Heck反应机理，即通过β-H消除生成反应产物和HPd(II)X物种。而后HPd(II)X物种发生还原消除得到Pd⁰完成催化循环。值得一提的是，同位素标记实验不能排除上述任何一种路径。因此，所有烷基钯自由基中间体C的生成途径都被认为是可行的。显然，还需要更详细的机理研究来确定这种新型转化的准确机理。