【有机】马普煤炭所Benjamin List组JACS：IDPi催化的不对称Mukaiyama羟醛缩合反应

背景介绍（Figure 1）：

（来源：J. Am. Chem. Soc.）

聚酮类化合物是药学上重要的次级代谢物，红霉素（Erythromycin）就是一个典型的聚酮类化合物。Woodward认为红霉素的合成“无可救药的复杂......鉴于其过多的不对称中心”。为了实现这类化合物的高效合成，几代化学家贡献了许多新合成方法。然而，到目前为止仅发现少数真正靠谱的合成方法。其中应用最广泛的是基于手性助剂发展的不对称羟醛缩合反应和丁烯化反应。通常这类方法都需要经过数步操作（碳碳键的连接、上保护基和氧化还原反应），才能构建起含保护基的稳定羟醛缩合反应（aldol反应）中间体I（Figure 1）。而I是构建各种聚酮类片段的理想前体。Krische等人最近几年发展的催化不对称丁烯化反应，是另一种合成中间体I的较好策略，可惜此方法也需要数步转化才能制备I。MacMillan等组发展的醛的立体选择性交叉羟醛缩合，也无法直接得到中间体I。理论上来说，丙醛烯醇硅醚和醛之间的不对称Mukaiyama羟醛缩合反应能够直接得到含保护基的醇，但该反应研究甚少。Yamamoto、Denmark、Kanai和Matsunaga组都曾研究过醛和不同烯醇硅醚间的羟醛缩合反应，但都未能实现中间体I的不对称合成。2018年，马普煤炭所Benjamin List组利用组内发展的具有限制性和强酸性特征的IDPi（imidodiphosphorimidate）催化剂，实现了脂肪族醛或芳香族醛和乙醛烯醇硅醚间的高对映选择性Mukaiyama羟醛缩合反应，精准构建一个立体中心（Science，2018, 362, 216−219）。最近，该课题组进一步挖掘出该反应的重要价值，利用IDPi催化剂催化的芳香醛和丙醛烯醇硅醚间的高立体选择性Mukaiyama羟醛缩合反应，实现中间体I中两个立体中心的精准构建。相关研究成果发表在近期的《美国化学会志》上（J. Am. Chem. Soc. DOI: 10.1021/jacs.1c07447）。

条件筛选（Table 1）：

（来源：J. Am. Chem. Soc.）

作者首先对苯甲醛1和(E)-烯醇硅醚2a-2b或(Z)-烯醇硅醚4a-4c间的羟醛缩合反应进行条件筛选。如Table 1所示，作者主要筛选了不同的烯醇硅醚、IDPi催化剂和反应温度。在Table 1A中，作者首先尝试了苯甲醛1和(E)-烯醇硅醚2a在不同IDPi催化剂催化下的反应情况（entries 1-4），结果显示反应在7c催化剂催化下选择性最好（entry 4）。将反应温度从-20 ℃降低到-40 ℃，能进一步提高反应选择性（entry 5）。使用TBS取代的(E)-烯醇硅醚2b，也能以高选择性得到理想产物3b（entry 6）。在Table 1B中，作者研究了苯甲醛1和(Z)-烯醇硅醚4a-4c间的羟醛缩合反应。在entries 1-5中，作者筛选了Table 1A中使用过的三个IDPi催化剂7a-7c，然而反应选择性都不太理想。作者猜想若将催化剂7a中的CF₃替换为CF₂H，即使用IDPi催化剂7d，或许可以在不大幅度改变催化剂位阻的情况下提高反应选择性。实验结果（entries 6-8）和预测一致，在7d催化下，反应能以高选择性得到反式羟醛缩合产物5b。总体来看，(E)-烯醇硅醚参与的羟醛缩合反应能选择性地得到顺式产物3，(Z)-烯醇硅醚参与的羟醛缩合反应则能选择性地得到反式产物5。

底物拓展和应用（Table 2 + Scheme 1）：

（来源：J. Am. Chem. Soc.）

作者接下来以Table 1中优化出的反应条件，开展底物拓展研究（Table 2）。作者分别研究了一系列芳香醛参与的Mukaiyama羟醛缩合反应，合成了顺式羟醛缩合产物3a-3m和反式羟醛缩合产物5b-5n。在Table 2A中，在IDPi催化剂7c催化下，带有不同位置单取代基的芳香醛，包括糠醛和2-噻吩甲醛，都能和TES烯醇硅醚发生羟醛缩合反应，以高选择性得到顺式加成产物（3a-3j）。多取代基芳香醛参与的反应也能以高选择性得到理想产物（3k-3m），其中间苯二甲醛能以较好的选择性得到单加成产物（3m）。在Table 2B中，作者研究了在IDPi催化剂7d催化下，一系列芳香醛和TBS烯醇硅醚间的羟醛缩合反应，除糠醛外（5i），反应都能以高产率和高选择性得到反式加成产物（5b-5h, 5j-5n）。

（来源：J. Am. Chem. Soc.）

如Scheme 1A所示，丁醛衍生的烯醇硅醚8和9也能和苯甲醛发生顺式和反式Mukaiyama羟醛缩合反应，以高产率和高选择性得到理想产物10和11。在Scheme 1B中，利用不同立体构型的IDPi催化剂，可以得到四个不同立体构型的加成产物。同时，作者发现该方法非常有利于快速构建复杂聚酮类片段（Scheme 1C）。例如，3h可以和不同构型的烯醇硼烷发生羟醛缩合反应，得到全顺式化合物13和顺-反-顺构型化合物14。3h也可以在手性脯氨酸催化下，和丙醛发生加成反应，得到化合物15。以5d和ent-3b为原料，应用该方法能以较好的产率和选择性一步合成antarlides和nannocystin Ax的关键前体。

机理研究（Figure 2）：

（来源：J. Am. Chem. Soc.）

如Figure 2所示，为了弄清楚该立体选择性羟醛缩合反应的机理，作者进行了机理验证实验和计算化学研究。这些研究主要为了弄清楚两点：1）为何该反应只发生单羟醛缩合，而不是进一步发生加成；2）含CF₂H基团的IDPi催化剂7d为何能改变面选择性。在Figure 2A中，Tf₂NH可以催化苯甲醛和烯醇硅醚间的多次羟醛缩合，因此IDPi催化剂是一类独特的单羟醛缩合催化剂。Figure 2B的实验可以排除催化剂和原料间可能存在的匹配-不匹配问题。在Figure 2C中，作者进一步对比确认了IDPi催化剂7d能改变面选择性。同时，在Figure 2D-2E中，作者通过DFT计算发现，由于存在氢键相互作用，含CF₂H的催化剂7d相比含CF₃的催化剂7a能扎出一个更紧凑的催化剂口袋，从而导致位阻更大的TBS烯醇硅醚主要发生Si-面加成得到反式产物5b（Figure 2D，右侧）。相反，位阻较小的TES烯醇硅醚在7a催化下，会发生Re-面加成得到顺式产物3a（Figure 2D，左侧）。同时，作者发现两种过渡态中存在的CH/π相互作用，这是能够高选择性生成最终产物的重要原因。

总之，List组利用组内发展的IDPi催化剂，实现了芳香醛和烯醇硅醚间的不对称Mukaiyama羟醛缩合反应，并利用计算化学揭露其立体选择性原因。该研究工作能够实现羟醛缩合产物所有立体中心的精准构建，有助于快速合成手性聚酮类化合物片段。个人认为，如果能实现多环多取代脂肪醛或芳香醛和更复杂的烯醇硅醚间的Mukaiyama羟醛缩合反应，该方法会更有价值。期待List组能利用IDPi催化剂给我们带来更多惊喜。

论文信息：

Confinement-Controlled, Either syn- or anti-Selective Catalytic Asymmetric Mukaiyama Aldolizations of Propionaldehyde Enolsilanes

Tynchtyk Amatov, Nobuya Tsuji, Rajat Maji, Lucas Schreyer, Hui Zhou, Markus Leutzsch, and Benjamin List*

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