【人物与科研】J. Am. Chem. Soc.：新型手性超强Brønsted碳酸的设计合成及其不对称催化性能研究

导语

手性Brønsted酸是一类重要的有机催化剂，可以有效实现许多对映选择性构建碳-碳键的反应。由于其良好的催化活性，手性Brønsted超强酸吸引了有机化学家们的关注。然而，迄今为止，手性Brønsted超强酸的报道非常有限，以碳原子为中心的手性Brønsted碳酸的研究更是少见。发展手性Brønsted超强酸，有望实现挑战性的不对称转化，丰富和拓展不对称Brønsted酸催化化学，具有重要意义。

近日，上海师范大学赵宝国教授、陈雯雯副研究员团队和中科院上海有机化学研究所丁奎岭院士团队在该研究领域取得了重要进展，联合发展了一类具有超强酸性的新型手性Brønsted碳酸，相关成果发表在J. Am. Chem. Soc. 2022（DOI: 10.1021/jacs.1c12723）。

前沿科研成果

新型手性超强Brønsted碳酸的设计合成及其不对称催化性能研究

手性Brønsted酸是一类重要的有机催化剂，可以催化许多不对称转化，吸引了有机化学家们的高度关注。早在2004年，Akiyama课题组和Terada课题组分别独立报道了手性磷酸 (图 1，BPA)，其在许多不对称反应中表现出优秀的活性和对映选择性。然而，由于手性磷酸的酸性较低，在一定程度上限制了它的应用。2006年Yamamoto小组发展了酸性更强的手性磷酰胺（图1，NTPA），在许多反应中显示出比手性磷酸更高的催化活性和优秀的对映选择性。酸性的强弱在不对称Brønsted酸催化中至关重要。通常酸性越强，反应活性越高。因此，发展手性Brønsted超强酸催化剂，将有可能实现挑战性的低活性底物的不对称转化。List课题组在手性Brønsted超强酸领域做出了重要贡献，先后发展了手性联萘烯丙基四砜（图1，BALT）和手性亚氨基双磷酰亚氨酸酯（图1，IDPi），两者都具有很强的酸性，其中IDPi可以催化多种挑战性的不对称转化。

图1. 代表性手性Brønsted酸

（来源：J. Am. Chem. Soc.）

研究团队设计了一类具有超强酸性的新型手性Brønsted碳酸——磷酰双(三氟甲基)磺酰甲烷（图2，BPTM）。该手性Brønsted碳酸的设计思路来源于非手性Brønsted酸：三(三氟甲基)磺酰甲烷（Tf₃CH）、双(三氟甲磺酰)胺（Tf₂NH）和三氟甲磺酸（TfOH）的酸性变化趋势（图2）。从已知的上述非手性Brønsted酸的pKa值，可以看出Tf₃CH是比TfOH和Tf₂NH更强的Brønsted酸。考虑到BINOL骨架衍生的手性磷酸和手性磷酰胺与相应的非手性酸TfOH和Tf₂NH具有相似的Brønsted酸性变化趋势，研究团队设想Tf₃CH的对应物——BINOL衍生的磷酰双(三氟甲基)磺酰基甲烷（BPTM，1）很可能是一种更强的手性Brønsted碳酸（图2）。BINOL骨架为催化剂的对映选择性诱导构建手性环境，两个三氟甲磺酰基团将实现BPTM 的超强酸性。与预期一致，计算研究表明：苯基取代的BPTM（1a）在乙腈中的pKa值低至1.3。

图2. 手性Brønsted 碳酸BPTM的设计

（来源：J. Am. Chem. Soc.）

手性超强酸BPTM的合成具有一定的挑战性（图3）。由于双(三氟甲基)磺酰甲烷负离子的亲核性非常弱，并且空间位阻较大，将其与BINOL-磷酰基部分连接起来不容易。为了增加亲核性，作者使用了双(三氟甲基)磺酰甲基双负离子3。但在最初的研究中发现，3,3'-二芳基取代的BINOL磷酰氯与双负离子3的反应仍然没有成功，这有可能是由于空间位阻较大的原因。幸运的是，当采用体积相对较小的3,3'-二碘化物取代的BINOL磷酰氯 2 时，其与双负离子3的反应能够顺利进行，以86%的产率生成化合物4，再通过Suzuki偶联将芳基引入BINOL骨架的3,3'-位，得到目标手性超强酸BPTM 1a-l。

图3. 手性超强酸BPTM 1的合成

（来源：J. Am. Chem. Soc.）

在得到一系列手性超强酸BPTM后，作者尝试将其应用于Mukaiyama-Mannich反应、烯丙基胺化反应、烯丙基硅试剂与9-芴基甲基氨基甲酸酯（FmocNH₂）和醛三组分反应以及烯醇硅醚的质子化等反应中（图4），以考察其催化性能。结果表明，手性超强BPTM展现出了极高的催化活性，仅需0.1-2.5 mol%催化剂用量，就能实现上述转化，并取得了优秀的立体选择性。

图4. 手性超强酸BPTM在不对称催化中的应用

（来源：J. Am. Chem. Soc.）

为了更为直观地展示BPTM的催化性能，作者对比了BPTM、手性磷酸和手性磷酰胺三种催化剂。在相同的反应条件下，手性超强酸BPTM在上述这些反应中表现出了更高的催化活性，对映选择性控制也非常优秀（图5）。

图5. 手性BPTM 1与手性磷酸、手性磷酰胺的对比实验

（来源：J. Am. Chem. Soc.）

综上，作者成功地发展了一类新型手性Brønsted超强碳酸BPTM。与相应的手性磷酸和手性磷酰胺相比，手性超强酸BPTM在不对称Mukaiyama-Mannich反应、烯丙基胺化、烯丙基三甲基硅烷与FmocNH₂和醛的三组分偶联、烯醇硅醚的不对称质子化等反应中表现出显著提高的反应活性和出色的对映选择性。手性超强酸BPTM的高催化活性来源于其自身的超强Brønsted酸性。

这一成果近期发表在Journal of American Chemical Society，论文通讯作者为上海师范大学陈雯雯副研究员、赵宝国教授和中国科学院上海有机化学研究所丁奎岭院士，第一作者为上海师范大学21级博士研究生彭兵飞、上海师范大学和上海有机化学研究所联合培养的16级硕士研究生马继国和上海师范大学19级硕士研究生郭建华。

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