【有机】苏州大学纪顺俊课题组JOC：异腈参与的[4+1+1]串联环化反应实现2-(三氟甲基)喹唑啉-4(3H)-亚胺衍生物的合成

导语

异腈是一类被广泛应用的有机合成砌块。因为其本身具有较高的活性和丰富的反应性，异腈参与的有机反应得到了合成界的广泛关注。苏州大学纪顺俊教授课题组在过渡金属催化的异腈转化反应领域取得了较为丰硕的成果，实现了异腈的多类型转化。根据以往报道，喹唑啉-4-(亚)胺作为一类重要的含氮杂环化合物，具有抗菌、抗炎、抗真菌、抗肿瘤等生物活性，是很多药物分子的核心骨架（图1），因此该类化合物的合成方法备受关注。近日，苏州大学纪顺俊教授课题组实现了钯催化下异腈、2,2,2-三氟-N-(2-碘苯基)乙亚氨酰氯和胺的[4+1+1]串联环化反应，一锅法高效合成2-(三氟甲基)喹唑啉-4(3H)-亚胺。相关成果在线发表于The Journal of Organic Chemistry（DOI: 10.1021/acs.joc.1c03008）。

图1. 具有喹唑啉-4-(亚)胺骨架的生物活性分子

纪顺俊教授课题组简介

纪顺俊教授课题组自成立以来一直从事异腈化学、吲哚化学、硫/硒化学、有机功能光电功能分子的设计、合成及材料性能的研究等。目前课题组成员包含纪顺俊教授（第一排左四）、徐小平研究员（第一排左一）、蔡忠建副教授（第一排右一）3位老师及4名博士、15名硕士。

徐小平研究员简介

徐小平，苏州大学材料与化学化工学部研究员、博士生导师。2007年获苏州大学理学博士学位，同年留校任教，加入纪顺俊教授课题组。目前的研究兴趣集中在催化剂及介质导向的高效和高选择性反应。主持完成国家自然科学基金面上项目1项、青年项目1项，作为第二参与人完成国家基金面上项目2项，完成江苏省省属高校自然科学基础研究项目、江苏省有机合成重点实验室开放课题各1项。以通讯作者身份在国内外核心化学期刊如Angew. Chem. Int. Ed.、Chem. Commun.、Org. Lett.、Adv. Synth. Catal.、Chem. Eur. J.、ACS Appl. Mater. Interfaces等发表论文70余篇，参与的项目获得了包括教育部自然科学二等奖、江苏省科学技术进步奖二等奖、中国石油与化学工业联合会科技进步二等奖在内的部、省、市级奖项6项。

前沿科研成果

异腈参与的[4+1+1]串联环化反应实现2-(三氟甲基)喹唑啉-4(3H)-亚胺衍生物的合成

纪顺俊教授课题组一直致力于异腈反应化学的研究，已经发表系列论文70余篇；并在钴、钯、铜、铁等过渡金属催化的条件下实现了异腈化合物的多种转化反应，合成了一系列具有潜在药物活性的含氮化合物（图2）。

图2. 关于过渡金属催化异腈反应的相关工作

图3. 异腈参与形成喹唑啉-4(3H)-亚胺的[4+1+1]环化反应

异腈由于其高反应活性，在有机合成中常被用作C1合成子。近年来，利用多种简单易得的原料来构建结构更具结构多样性的含氮杂环化合物的有序环化方法备受青睐。作者从钯催化异腈出发，通过三组分[4+1+1]有序环化反应，实现了喹唑啉-4(3H)-亚胺类化合物的合成（图3）。

作者首先使用2,2,2-三氟-N-(2-碘苯基)乙亚氨酰氯1a、正丁胺2a和叔丁基异腈3a作为模板反应底物，确定了喹唑啉-4(3H)-亚胺4aaa的最优条件：1a（0.2 mmol），2a（1.2 equiv.），3a（2.0 equiv.)，Pd(OAc)₂（5 mol %)，PPh₃（10 mol %)，Cs₂CO₃（2.0 equiv.)，1,4-Dioxane（2 mL)，Ar，110 ℃，10 h。在此基础上，作者首先对不同取代的2,2,2-三氟-N-(2-碘苯基)乙亚胺酰氯1的底物普适性进行了考察（图4）。值得一提的是，具有卤素取代基、吸电子取代基或者给电子取代基的1均能以中等至较好的收率顺利转化为目标产物 4。

图4. 氟化亚胺酰氯的底物普适性考察

接着，作者对不同取代的胺2的底物普适性进行了考察（图4）。由实验结果可知，各种脂肪胺均能较好地参与多组分有序环化反应，进而得到目标产物。但该方法在选用芳胺作为底物时，则表现效果不佳。

图5. 胺的底物普适性考察

随后，作者对不同取代的异腈3的底物普适性进行了考察（图6）。实验结果表明，各种烷基异腈均能参与环化得到目标产物，且位阻越大的烷基异腈参与环化的效果越好，但当使用芳基异腈作为底物时，则只能检测到痕量的产物。

图6. 异腈的底物普适性考察

为了验证反应的实用性，作者尝试了放大量反应和衍生反应。通过产物4aaa的水解反应，可以实现N-(叔丁基)-2-(2,2,2-三氟乙酰胺)苯甲酰胺的合成（图7）。

图7. 放大量和衍生反应

作者提出该反应可能的机理如下（图8）：首先，2a与1a发生亲核取代得到中间体I；在侧链脒的配位促进下，发生Pd(0)与C-I键的插入反应，得到中间体II；然后，3a插入C-Pd键形成Pd(II)配合物III；又在Cs₂CO₃的作用下，碘化氢被消除，从而生成中间体IV；最后还原消除得到最终产物。

图8. 可能的反应机理

总结：

综上所述，纪顺俊教授和徐小平研究员合作，发展了钯存在下异腈与三氟乙酰亚胺酰氯以及胺的[4+1+1]串联环化反应，为一锅法合成结构多样的2-(三氟甲基)喹唑啉-4(3H)-亚胺提供了一条有效而实用的途径。与传统的合成路线相比，该转化方法具有原料易制取、底物范围广、效率高、可拓展性强等优点。

这一成果近期发表在The Journal of Organic Chemistry（DOI: 10.1021/acs.joc.1c03008）上。该论文第一作者为硕士研究生戈珅，通讯作者为徐小平研究员与纪顺俊教授。论文中部分数据的复核由课题组硕士生江帅完成。研究工作得到了国家自然科学基金（21772138、21672157）、苏州市科技基础设施项目（SZS201708）和江苏高校优势学科建设工程的资助（PAPD）。

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