【人物与科研】云南大学金毅课题组：铜催化的自由基加成和氧化级联反应：非对称性异三聚吲哚的制备

导语

三聚吲哚作为众多有机光电材料的结构核心，引起了许多化学家的兴趣。近日，云南大学金毅课题组报道了铜催化的自由基加成和氧化级联反应，从容易获得的起始原料出发，化学/区域选择性合成非C₃对称性吲哚三聚体（i-TATs）。机理研究证实，该反应经历了自由基历程以及吲哚阳离子的生成，形成了一系列非对称性异三聚吲哚分子。这项研究是吲哚三聚化的一个新颖例子。相关成果于发表于Org. Lett.（DOI: 10.1021/acs.orglett.2c00180）。

金毅课题组简介

金毅研究员/教授（第二排右4）

金毅，云南大学研究员/教授，博士生导师，云南省中青年学术与技术带头人。在国际核心学术期刊ACS Catalysis, European Journal of Medicinal Chemistry, Organic Letters, Chemical Communications等发表原创性论文50余篇，申请专利20余项，实现技术转让3项。研究领域和兴趣：发展有机合成新反应、新催化体系；设计合成得到结构多样性的类天然产物、并应用于新材料开发和创新药物筛选获得先导药物分子。

前沿科研成果

铜催化的自由基加成和氧化级联反应：非对称性异三聚吲哚的制备

近几十年来，具有π-共轭分子的含咔唑基材料已被广泛研究并用作于有机电子器件组件，如有机发光二极管（OLED）、有机场效应晶体管（OFET）、有机光伏（OPV）和各种类型的传感器。在含咔唑基的材料中，二吲哚咔唑（吲哚三聚体）类似物作为经典的空穴传输材料或潜在的光伏材料，因其拥有优异的稳定性和独特的电子和光学性能而受到越来越多的关注。

吲哚三聚体有两种异构体，对称性三聚吲哚（TAT）和非对称性异三聚吲哚（i-TAT）（图1）。从已报道的文献中可知，C₃对称三聚吲哚π-支架的化学性质已被广泛探索，部分原因是对分子对称性的追求以及其容易合成（图1a，方法a）。相比之下，非对称异构体异三聚吲哚尽管是一种已确定的功能材料，但由于其合成过程中的复杂性，研究较少。目前合成i-TAT的方法要么是多步合成路线和低反应效率（图1a，方法b），要么合成反应选择性差，产生两种异构体的混合物，导致分离困难（图1a，方法c和d）。最近的研究表明，与对称三聚吲哚（TAT）相比，基于i-TAT的材料具有更高的荧光量子效率、更低的HOMO-LUMO间隙和更好的薄膜均匀性，这表明i-TAT在有机电子学中有着广阔的应用前景。因此，非常需要一种有效的合成非对称性异三聚吲哚的方法。自由基化学与串联反应相结合在构建复杂有机化合物方面引起了广泛关注。在此，金毅课题组提出了由铜(II)和PIFA引发的吲哚自由基级联反应制备非对称性异三聚吲哚。

图1

（图片来源：Org. Lett.）

在优化的反应条件下，作者研究了底物吲哚的范围（图2）。一般来说，非对称三聚化可以兼容大多数的吲哚类化合物，无论是含有供电子取代基（例如，甲基或甲氧基）或吸电子取代基（例如，氟、氯或乙酰基）的底物，都能以中等至良好的产率分离到多种吲哚三聚体（i-TAT，2a-2t）。其中，含吸电子取代基的吲哚，其三聚体的产率明显高于含有供电子取代基的吲哚。吲哚苯环上取代基的位置对反应产率也有很大影响。同一取代基，位于吲哚苯环的C-5或C-6位置的产率（例如，对于甲基，2c和2d，产率分别为71%和74%），就会高于C-4位置的产率（例如，2b，产率为65%）。这可能是由于C-4取代的吲哚在三聚反应中的空间位阻会降低反应产率。溴代吲哚2r（产率为68%）和2s（产率为80%）也可以很好地进行反应，得到目标化合物。为了验证三聚吲哚的构型，作者选择2o作为代表性化合物并通过X射线晶体学进行了表征。

图2 

（图片来源：Org. Lett.）

接下来，作者进一步探索了两种不同吲哚底物的范围（图3）。混合吲哚的反应产物比较复杂，除了单个吲哚的三聚产物外，还将生成交叉吲哚的三聚产物。作者分离5-甲基吲哚（1c）和5-氟吲哚（1k）的三聚体产物，获得了各自的单三聚体2c（产率15%）和2k（产率23%），以及交叉的三聚体2-cck（产率57%），且2-cck为该反应的主要产物。核磁共振分析表明，2-cck的结构单元由两分子1c和一分子1k组成。当使用1c和1o作为底物时，也获得了类似的结果。

图3

（图片来源：Org. Lett.）

作者为了阐明吲哚三聚化的反应机理，进行了各种控制实验，基于实验，提出了一个合理的反应机理（图4）。在醋酸铜和PIFA的存在下，形成C2位吲哚自由基A。吲哚自由基与另一吲哚分子反应得到吲哚二聚体自由基中间体B，然后通过铜的单电子转移生成阳离子中间体C。然后，C和第三个吲哚分子进行阳离子加成反应，得到中间体E。然后E进行分子内阳离子环闭合，得到中间体H。最后，H在三氟乙酸和氧化剂（PIFA）的作用下发生脱氢氧化偶联，得到产物2a。在此基础上，作者采用B3LYP密度泛函理论来计算了可能的机理（图4）。

吲哚自由基和吲哚之间的第一次偶联反应形成中间体B，在C2位点比在C3位点（TS-1-a和TS-1-B）更有利。值得注意的是，计算表明碳正离子反应过程（TS-2-a）的TS比自由基反应过程（TS-2-b）生成的TS低12.16 kcal/mol，这表明自由基三聚化途径是不可行的。在与吲哚进行阳离子偶联反应生成E的第二步中，“扭转”过程将生成更稳定的中间体F。同时，在吲哚自由基和吲哚之间的第一次偶联反应中（SI，图3S），当取代基为CH₃时，反应的势垒为0.63 kcal/mol，低于取代基分别为F或Cl时的1.28和1.82 kcal/mol。在两种不同吲哚的反应中，当取代基为CH₃时，更可能发生偶联的第一步，这与实验结果是一致的。

图4

（图片来源：Org. Lett.）

为了测试这种铜催化的自由基加成和氧化级联反应的稳定性和可扩展性，作者进行了克级反应的实验（图5）。将吲哚1a（10 mmol）置于标准反应条件下，反应结束后分离出产物2a，产率为69%（794 mg）。然后，将2a用作与正丁基溴进行N-烷基化反应的底物，以56%的产率获得N-烷基化三聚吲哚产物4a。此外，作者还初步研究了吲哚三聚体2a的荧光性质。未取代的异三聚吲哚2a在DMSO中显示出非常高的荧光强度，发射波长为440 nm（图5a）。作者发现化合物2a在二甲基亚砜、乙腈或甲醇中的紫外和荧光强度较高（图5b，5c）。此外，将纯化的化合物2a、2c、2g、2k和2o溶解在DMSO溶剂中以研究其光谱性质（表1）。对于这些化合物，具有吸电子基团（例如2k和2o）的i-TAT的发射最大值（λ_em）显示出约10 nm的轻微红移，而具有供电子基团（例如2c和2g）的i-TAT的发射最大值显示出约20 nm的蓝移。未取代的i-TAT（2a）的荧光量子产率（Φ_F）为0.774，在含氟取代2k的i-TAT中观察到最高的Φ_F值。

^aExcitation(black line), emission (red line), and UV absorption (blue line) spectra of 2ain DMSO.

^bUVabsorption spectra of 2a in DMSO, MeCN, and MeOH.

^cEmissionspectra of 2a in DMSO, MeCN, and MeOH. For the fluorescence spectrum, thefollowing conditions were used: compound concentration 10 μM, voltage 400 V, 298 K; the excitation and emission slit widths were set to 5 nm.

图5

（图片来源：Org. Lett.）

表1. 2a在DMSO中的荧光数据

^aDMSOsolvent (10^-5 mol/L). ^bDetermined with reference to quinine sulfate in 0.1 M H₂SO₄ (Φ_F = 0.54).

（图片来源：Org. Lett.）

以上研究工作主要由硕士生邓婷完成，机理计算工作由硕士生晏文鑫完成，该项研究得到了国家自然科学基金委的资助。云南大学金毅教授、林军教授和肖伟烈研究员以及湖南科技大学焦银春教授，西安交通大学毛帅副教授为通讯作者（论文作者还有刘晓宇博士生, 胡桂子萌本科生）。

论文信息：

Cu-Catalyzed Radical Addition and Oxidation Cascade: Unsymmetrical Trimerization of Indole to Access Isotriazatruxene

Ting Deng, Wenxin Yan, Xiaoyu Liu, Guizhimeng Hu, Weilie Xiao*, Shuai Mao*, Jun Lin*, Yinchun Jiao*, and Yi Jin*

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