【有机】Olivier Baudoin课题组Angew：利用1,4-钯迁移介导的双C-H活化构建含氮杂环

含氮杂环广泛存在于农用化学品、功能材料以及药物中，因此其在有机合成化学中占据着重要地位，探索其简洁、高效的合成具有重要的意义并受到了广泛的关注。在过去几十年中，基于C-H键活化构建复杂含氮杂环分子受到了推崇，这类方法具有简洁、高原子经济性、高步骤经济性等特点。特别是钯催化的C(sp³)-H键活化，利用其可以直接从简单易得的C(sp²)-X实现C(sp²)-C(sp³)键的形成，同时构建含氮杂环（Scheme 1a）。Olivier Baudoin课题组长期致力于利用1,4-钯迁移介导的C-H活化策略实现环的构建。2019年，其利用1,4-Pd迁移策略实现了氧或氮原子的邻位C(sp³)-H键活化，实现了多种吲哚啉的合成。实验表明，通过1,4-Pd迁移产生σ-烷基钯络合物可以进一步影响位于下一个邻位取代基上的C(sp³)-H的活化（Scheme 1b）。基于以上研究工作，最近，瑞士巴塞尔大学Olivier Baudoin课题组报道了利用1,4-钯迁移介导的C-H活化过程分别实现了具有潜在生物活性的异吲哚啉和β-内酰胺骨架的合成（Scheme 1c）。相关成果发表在Angew. Chem. Int. Ed., 2022, DOI: 10.1002/anie.202116101上。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

作者首先选择邻溴苯胺衍生物7a作为模板底物进行条件筛选（Table 1），发现当使用[Pd(π-allyl)Cl]₂（10 mol%）作为催化剂，IBioxMe₄（10 mol%）作为配体，加入Cs₂CO₃（1.5 equiv）、CsOPiv（30 mol%）和4Å分子筛，甲苯为作剂，在140 ℃下反应15 h，可以以99%的NMR产率得到目标产物8a（Table 1，entry 1）。当作者选用更有挑战性的7b（N原子α位的苯基换为甲基）作为模板底物时，反应中使用[Pd(π-allyl)Cl]₂（10 mol%）作为催化剂，IMes（10mol%）作为配体，加入Cs₂CO₃（1.5 equiv）、CsOPiv（30 mol%）和5Å分子筛，以间二甲苯为溶剂，在110 ℃下反应15 h，可以以94%的NMR产率得到目标产物8b（Table 1，entry 8）。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

在得到了最优反应条件后，作者对此反应的底物范围进行探索（Scheme 2）。该反应总体来说具有以下特点：1）反应具有较好的底物适应性和官能团兼容性；2）使用芳基氯化物作为起始原料并没有对产物8b的产率有太大影响（90% VS 99%）；3）N原子的α位取代基可以兼容芳基、烷基、保护的伯醇等不同基团。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

在利用此策略实现了异吲哚啉骨架的构建后，作者接下来尝试构建其他氮杂环（Table 2）。作者首先选择邻溴苯胺衍生物12a作为模板底物，在经过1,4-Pd迁移后其可以有以下三种反应途径：1）发生C(sp³)-H烷基化得到β-内酰胺13a；2）直接α芳基化生成羟吲哚14a；3）发生C(sp²)-H芳基化得到15a。经过一系列反应条件的筛选，作者以12a为底物，[Pd(π-cinnamyl)Cl]₂（10 mol%）为催化剂，IBioxMe₄（10 mol%）为配体，Cs₂CO₃（1.0 equiv）为碱，环戊基甲醚作溶剂，160 ℃反应18 h，可以以53%的产率得到β-内酰胺产物13a。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

在确立了反应最优条件后，作者尝试对底物范围进行探索（Scheme 3）。实验结果表明反应同样具有较好的官能团兼容性和底物适应性。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

为了深入探索反应机理，作者进行了氘代实验（Scheme 4）。实验结果表明N-芳基与N-甲基之间的1,4-Pd迁移过程是快速的并且是可逆的。而且反应中的选择性受到σ-芳基钯中间体A和σ-烷基钯中间体B的捕获效率控制。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

总结：

巴塞尔大学Olivier Baudoin课题组利用1,4-钯迁移介导的C-H活化过程分别构建了具有潜在生物活性的异吲哚啉和β-内酰胺骨架。反应具有较好的底物适应性和官能团兼容性，且产物的选择性主要受到配体控制。此反应的发展为异吲哚啉和β-内酰胺骨架的合成提供了新的思路。

论文信息：

Remote Construction of N-Heterocyclesvia 1,4-Palladium Shift-Mediated Double C–H Activation

Takeru Miyakoshi,^[+] Nadja E. Niggli,^[+] and Olivier Baudoin*

Angew. Chem. Int. Ed. DOI: 10.1002/anie.202116101

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