Green Chem.：Cu(I)催化咪唑并吡啶化合物的二硫代氨基甲酸化反应

近年来，含硫药物的发展对医药工业产生了重大影响。含硫的官能团广泛存在于天然产物和药物中。近些年，硫元素继续保持其突出地位，作为除N和O之外的主要杂原子存在于各种FDA批准的药物中。在众多的含硫基团中，二硫代氨基甲酸酯（DTC）展现出较好的生物活性，因此引起了药物学家和有机化学家的重视（Figure 1）。

（图片来源：Green Chem.）

咪唑类杂环由于在各个领域具有广泛应用而受到极大的关注。特别是咪唑并吡啶结构展现出较好的药物活性而被誉为药物分子优势骨架。许多上市药物，包括Alpidem, Necopidem, Olprinone, Saripidem, Zolimidine, Zolpidem等，均含有咪唑并吡啶结构（Figure 1）。而将其它优势活性骨架与咪唑并吡啶结构结合在一个分子中会有效提高分子的活性。因此，由于二硫代氨基甲酸酯和咪唑并吡啶结构单元在药物化学中的生物学前景，通过C-H/C-S交叉偶联在各种咪唑杂环中实现二硫代氨基甲酸化是至关重要的。此外，开发高效的合成方法以实现这些生物意义重大分子的构建是迫在眉睫的。虽然目前已经开发出利用C-H键官能团化策略实现苯并吡啶分子的C-S键构建，但是苯并吡啶分子的二硫代氨基甲酸化过程却很少有人关注。Zheng, Song, Wang, Tang等课题组在此方面做出了杰出的贡献（Scheme 1）。从文献中可以发现，Cu(I)催化剂在咪唑杂环化合物C-H官能团化过程中起着关键作用。然而，Cu(I)催化反应的水溶性较差，因此会影响其催化活性和重复利用。最近，印度国家药物教育和研究所Nagula Shankaraiah课题组报道了利用稳定的、水溶性好的、易于分离的Cu(I)络合物(nBuN)₂Cu₂I₄作为催化剂，在氧气存在、微波促进下高效实现了咪唑并吡啶类化合物的二硫代氨基甲酸化反应。相关成果发表在Green Chem., DOI: 10.1039/D1GC03952K上。

（图片来源：Green Chem.）

首先，作者利用咪唑并吡啶1a和二硫代氨基甲酸盐（由CS₂和吗啡啉2a现场生成）作为模板底物对该反应的条件进行优化。最终确定的最优条件为10 mol% (nBuN)₂Cu₂I₄作为催化剂，以水:乙腈（1:1）作为溶剂，氧气存在下，100 °C反应0.75小时，可以以85%的产率得到二硫代氨基甲酸化产物3aa。

接下来，作者以此最优条件对不同取代的咪唑并吡啶1（Scheme 2）和二级胺2（Scheme 3）进行底物拓展，实验结果证明该反应具有较好的底物适应性和官能团兼容性。

（图片来源：Green Chem.）

（图片来源：Green Chem.）

随后，作者又对其它杂环进行适应性探索（Table 4）。实验结果表明不管是环结构的改变还是电性的改变，大部分底物均可兼容此反应体系。而咪唑并哌嗪由于活性较弱并没有得到相应的产物。

（图片来源：Green Chem.）

为了探索此过程的反应机理，作者进行了控制实验（Scheme 2）：加入自由基捕获剂TEMPO并没有影响反应进行，可以排除自由基反应路径（Scheme 2a）；空白实验表明，当体系中不加铜催化剂是不反应的（Scheme 2b）；当体系暴露在空气中时反应进行的较差（Scheme 2c），这证明了Cu(I)和分子氧在反应进程中的重要作用；相应的，在惰性气体（氮气）氛围下，反应是不发生的（Scheme 2d）；此外，作者利用咪唑并吡啶1a和二硫代氨基甲酸酯前体6作为反应物，发现体系中加入碘反应可以进行，不加碘是不反应的，证明碘可以有效地促进S-S键的断裂（Scheme 2e）。最后，基于控制实验作者提出了此反应的反应机理：首先Cu(I)与二硫代氨基甲酸酯反应得到Cu-DTC物种A；随后其通过与咪唑并吡啶的金属脱质子作用形成中间体B；而B通过还原消除得到产物3aa并再生Cu(I)催化剂（Scheme 3）。

（图片来源：Green Chem.）

此外，克级实验表明反应具有较高的实用价值，并有望实现更大量的放大实验（Scheme 4）。催化剂回收实验表明，在前四个催化循环，回收的催化剂活性较高，而第五个循环效率有所降低，产物产率只有55%（Scheme 5）。

（图片来源：Green Chem.）

（图片来源：Green Chem.）

最后，为了探索合成出的化合物的生物活性，作者进行了体外和计算机ADME/T研究。结果表明合成出的化合物具有一定的药理意义（Table 5）。

（图片来源：Green Chem.）

总结：印度国家药物教育和研究所Nagula Shankaraiah课题组利用稳定的、水溶性好的、易于分离的Cu(I)络合物(nBuN)₂Cu₂I₄作为催化剂，在氧气存在、微波促进下高效实现了咪唑并吡啶类化合物的二硫代氨基甲酸化反应。该反应具有较高的效率和兼容性，为具有潜在生物活性的二硫代氨基甲酸化咪唑并吡啶产物的合成提供了新的策略。

论文信息：

One-pot, microwave-assisted copper(I)-catalyzed dithiocarbamation: Afacile introduction of dithiocarbamate on imidazopyridines

Kritika Laxmikeshav, Akash P. Sakla, Stephy Elza John, and Nagula Shankaraiah*

Green Chem. DOI: 10.1039/D1GC03952K

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