【有机】Chem. Sci.：Brønsted酸或Cu(I)催化苯酚与N-酰氧基吲哚的选择性邻位C-H芳基化反应

联（杂）芳环骨架广泛存在于具有生物活性的天然产物中，并且常用做手性辅基和配体。这类化合物通常是通过过渡金属催化芳基卤化物（RX）和芳基金属物种（RM）之间的偶联合成的，而这就需要提前对（杂）芳烃进行预官能团化。除此之外，过渡金属催化脱氢C-H/C-H偶联也是一种很好的策略。此外，一些不使用金属的合成策略，如高价碘化学、电化学氧化以及光氧化还原催化等也可以实现联杂芳环骨架的构建。而在很多的反应中，对化学选择性和区域选择性的控制具有很大的挑战。

在氧化C-H双（杂）芳环偶联反应中，亲核吲哚的极性反转可以有效精准控制其化学选择性。Kita, Yorimitsu, Procter, Maulide和Yorimitsu等在此方面做出了许多重要的贡献（Scheme 1A）。Somei课题组报道了利用N-羟基吲哚的[3,3]-σ迁移重排实现吲哚的C3-芳基化反应。但是这些反应有很大的不足，如底物范围局限，产率和选择性不高等（Scheme 1B）。

最近，韩国汉阳大学Seunghoon Shin课题组发展了两种催化体系，分别利用HNTf₂或者[Cu(OTf)]₂·C₆H₆催化，在室温下高化学选择性和区域选择性实现了苯酚与N-酰氧基吲哚的邻位选择性C-H芳基化过程，构建了一系列联（杂）芳环化合物。相关成果发表在Chem. Sci. 2022, DOI: 10.1039/D1SC06157G上（Scheme 1C）。

（图片来源：Chem. Sci.）

作者首先以N-酰氧基吲哚1a 和3,5-二甲氧基苯酚2a作为模板底物进行条件筛选（Table 1）。当使用HNTf₂或者[Cu(OTf)]₂·C₆H₆为催化剂时，底物在氯仿溶剂中、室温下反应可以分别以85%（Table 1, entry 5）和接近当量的产率（Table 1, entry 17）实现产物3aa的合成。

（图片来源：Chem. Sci.）

在得到最优条件后，作者首先对酚类化合物2的兼容性进行探索，实验表明反应的底物适应性和官能团兼容性较好（Table 2）。

（图片来源：Chem. Sci.）

随后，作者对反应中取代吲哚1的底物适应性进行探索。反应仍具有较好的底物普适性和多样的官能团兼容性（Table 3）。

（图片来源：Chem. Sci.）

尽管Table 3显示了吲哚底物的通用性，但其与酚类的偶联过程通常需要存在C2取代基。当以C2和C3均无取代基的1w为底物时，在HNTf₂催化下，反应以中等产率得到5wa和 5wa’的混合物。这可能是由于在缺少C2取代基时，酚的C进攻可能比O进攻在空间上更具有优势（Scheme 2, Eq. 1）。C3-甲基取代的底物1x可以经历C3选择性偶联并环化，以较低产率得到产物6xa（Scheme 2, Eq. 2）。相反，当C3取代基为苯基时并没有得到相应的偶联产物，而是经历了羧基重排，以中等产率得到产物7y（Scheme 2, Eq. 3）。

（图片来源：Chem. Sci.）

接下来，作者对此转化过程的不对称版本进行初步的探索。令人高兴的是，当使用(R)-DSI-1或者Cu(I)/DM-Segphos催化体系，可以分别以27%和54%的ee值得到相应的轴手性产物3zr。这为之后发展立体控制的反应体系、高对映选择性地实现联（杂）芳基化合物的合成奠定了基础（Scheme 3）。

（图片来源：Chem. Sci.）

之后，作者通过氘代实验对反应的机理进行探索（Scheme 4）。当d-1a和2a反应，得到KIE值为1.72；而1a与d₃-2a反应，得到KIE值为2.08；而当d-1a和d₃-2a进行反应时，则显示出复合同位素效应。这些动力学同位素效应结果表明，芳构化过程（IV→3）中包含吲哚d-1a的C3-H键和苯酚d₃-2a的邻位C-H键的断裂。

（图片来源：Chem. Sci.）

最后，作者提出了此转化可能的反应机理。该反应主要涉及Cu(I)与N-O键的氧化加成、配体交换、还原消除等过程（Scheme 5）。

（图片来源：Chem. Sci.）

总结：

韩国汉阳大学Seunghoon Shin课题组利用Brønsted酸催化或Cu(I)催化发展了一种有效的向苯酚邻位引入吲哚的方法。该反应有较好的底物适应性和官能团兼容性。此外，作者进行了不对称版本的初步尝试，为之后高对映选择性实现此类联（杂）芳环化合物的合成奠定了基础。

论文信息：

Ortho-Selective C-H Arylation of Phenols with N-carboxyindoles under Brønsted Acid- or Cu(I)-Catalysis

Nguyen H. Nguyen,# Soo Min Oh,#Cheol-Min Park, Seunghoon Shin*

Chem. Sci. DOI: 10.1039/D1SC06157G

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