【有机】德国明斯特大学Armido Studer课题组Angew：无金属催化实现非活化烯烃的1,2-双官能团化反应

导读：

近日，德国明斯特大学Armido Studer报道了一种无过渡金属催化非活化烯烃的自由基1,2-双官能团化反应，从而合成一系列β-炔基-氟磺酰基烷烃（BAFSAs），该反应涉及FSO₂自由基加成和随后的邻位炔基化过程。其中，2-取代炔基-1-磺酰氟（SASF）被引入作为非常具有价值的双功能自由基捕获剂，也可作为FSO₂自由基前体。此外，BAFSAs还可通过使用SuFEx点击化学轻松合成相应的磺酸盐和磺酰胺。相关研究成果发表在Angew. Chem. Int. Ed.上（DOI: 10.1002/anie.202115593）。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

正文：

磺酰氟是化学生物学和药物中重要的结构单元。自从2014年Sharpless教授首次提出并成功实现六价硫氟交换反应（SuFEx）以来（Angew. Chem. Int. Ed. 2014, 126, 9430），此类反应备受关注。同时，磺酰氟在生物相容性和蛋白质反应性之间表现出极好的平衡。磺酰氟的独特反应性依赖于氟化物离核体的稳定性，例如H⁺或R₃Si⁺。化学家们已报道了相关烯基/炔基/芳基磺酰氟的合成方法，这些方法主要在于定义一些新型连接SuFEx中心的化合物，如硫酰氟（SO₂F₂）、四氟化亚砜（SOF₄）、乙烯磺酰氟（ESF）、1-溴-1-乙烯磺酰氟（BESF）和2-取代炔基-1-磺酰氟（SASF）（Scheme 1a）。

一般来说，磺酰氟可由相应的磺酰氯通过氟-氯交换合成，而其它磺酰氟的合成方法涉及含有Michael受体共轭加成或环加成。2017年，陈庆云团队用氟磺酰基二氟乙酸（FSO₂CF₂CO₂H）和碳酸银（Ag₂CO₃）反应合成了氟磺酰基二氟乙酸银（Ag(O₂CCF₂SO₂F)），实现了非活化烯烃的三氟甲基化氟磺酰基化双官能团化反应。此外，其他一些课题组还将磺酰氟单元扩展到其他银/锌介导以及光氧化还原催化的双官能团化反应中。2020年，廖赛虎课题组报道了通过光氧化还原催化剂还原SO₂FCl生成FSO₂自由基，随后进行自由基加成，再经氧化和去质子化，从而获得烯基磺酰氟（Scheme 1b）。最近，廖赛虎课题组还将该策略成功应用于炔烃的双官能团化反应，并合成了β-氯乙烯基磺酰氟。此外，使用空气作为终端氧化剂的电化学被用于合成脂肪族β-羰基磺酰氟，其中以SO₂FCl作为FSO₂自由基前体。然而，对于脂肪族磺酰氟的合成方法仍有待进一步开发。1996年，Fuchs课题组报道了一种烯烃自由基双官能团化反应，涉及三氟甲基自由基的生成（Scheme 1c）。在此，Armido Studer课题组报道了一种无过渡金属催化非活化烯烃的自由基1,2-双官能化反应，从而合成一系列BAFSAs。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

首先，作者以1a与2a作为模型底物，对反应条件进行了大量的筛选。筛选结果表明，当以AIBN为自由基引发剂，底物可在EtOAc溶剂中85 °C下反应，获得93%收率的产物3aa。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

在获得上述最佳反应条件后，作者首先对烯烃底物1的范围进行了扩展（Scheme 2）。首先，一系列单、双和三取代烯烃，均可与2a顺利反应，获得相应的产物3aa-3qa，收率为52-93%。同时，对于非对称的双取代烯烃，可获得57%总收率的两种区域异构体3ra和3ra'，区域选择性>8:1，dr=1.0:1.2。此外，该方法还可用于天然产物衍生物的合成，如3sa和3ta。然而，当使用苯乙烯作为自由基受体时，仅获得23%收率的产物3ua。这可能是由于苄基自由基中间体的相对高稳定性，导致其没有被2a有效地捕获。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

紧接着，作者对双功能化磺酰氟试剂2的范围进行了扩展（Scheme 3）。首先，芳基对位含有各种供电子和吸电子取代基的SASFs，均可与1a顺利反应，获得产物3ab-3ad，收率为90-93%。其次，含联芳基取代基的SASFs，也可获得93%收率的产物3af。此外，芳基间位含有-OAc与-OTs以及邻位含有-Me的SASFs，可获得相应的产物3ag-3ai，收率为43–88%。杂芳基取代的SASF也是合适的底物，如3aj。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

此外，作者还对反应机理进行了进一步的研究（Scheme 4）。首先，在1,6- 二烯1w与2a反应时，可获得56%的收率5-exo产物3wa，且具顺式非对映选择性，从而表明反应中存在自由基中间体（Scheme 4a）。其次，在1w的开环实验中，观察到开环产物trans-3wa和cis-3wa，而非预期的3wa'（Scheme 4b）。因此，FSO₂自由基加成和开环形成的苄基自由基A，可被2a捕获生成乙烯基自由基B，其可经5-exo-环化生成中间体C。中间体C经β-断裂可获得最终产物3wa。基于上述研究结果，作者提出了一种合理的反应机理（Scheme 4c）。首先，通过AIBN衍生的氰丙基自由基与炔烃加成以及随后的FSO₂自由基断裂从而引发反应；随后，FSO₂自由基与烯烃1加成形成自由基D，其可被试剂2捕获生成乙烯基自由基E；最后，FSO₂自由基经β-断裂生成最终产物3，从而完成链传播的过程。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

最后，作者对反应的实用性进行了研究（Scheme 5）首先，3aa的克级规模实验收率不受影响（90%）。其次，3aa可进行多种具有价值的转化，获得相应的产物4a-4e，收率为57-99%。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

总结：Armido Studer报道了一种无过渡金属催化非活化烯烃的自由基1,2-双官能团化反应，从而合成一系列BAFSAs。值得注意的是，该策略使用经典的AIBN引发反应。同时，该策略具有良好的官能团兼容性，可轻松合成各种β-炔基取代的脂肪族磺酰氟。此外，BAFSAs可进一步进行多种具有价值的转化。

论文信息：

Radical 1-Fluorosulfonyl-2-alkynylation of Unactivated Alkenes

Nils Lennart Frye, Dr. Constantin G. Daniliuc and Prof. Dr. Armido Studer*

Angew. Chem. Int. Ed. DOI: 10.1002/anie.202115593

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面）：

CBG资讯一直致力于追踪新鲜科研资讯、解读前沿科研成果。如果你也对科研干货、高校招聘、不定期福利（现金红包、翻译奖励、实验室耗材优惠券等）有兴趣，那么，请长按并识别下图二维码，添加C菌微信（微信号：chembeango101），备注：进群。