【有机】新加坡国立大学吴杰课题组及合作者Nat. Commun.：光催化醛与砜试剂的发散性官能团化反应

导读：

近日，新加坡国立大学吴杰课题组及合作者报道了一种通过醛生成酰基自由基的绿色策略，该策略涉及光催化中性曙红Y（eosin Y）与醛的氢原子转移（HAT）过程。同时，酰基自由基可与各种砜试剂进行SOMOphilic取代反应，获得一系列具有价值的羰基产物，从而实现氟甲基硫代、芳基硫代、炔基化、烯基化和叠氮化过程。此外，该策略无需使用金属催化剂、氧化剂和添加剂，并具有步骤经济性和氧化还原中性的特点，还可在连续流技术的辅助下进行放大。相关研究成果发表在Nat. Commun.上（DOI: 10.1038/s41467-021-27550-8）。新加坡国立大学吴杰、张沐亮以及辉瑞Shengquan Duan为共同通讯作者。

（图片来源：Nat. Commun.）

正文：

酰基自由基是多种C-C键构建反应的通用中间体，如Giese加成反应、Minisci酰化反应以及过渡金属介导的交叉偶联反应，可合成一系列含羰基的分子。然而，传统上生成酰基自由基的方法常常需要苛刻的条件，如高温、紫外线照射或使用危险试剂。近些年来，醛作为最简单的酰基自由基前体，已用于酰基-C键的构建，但对于酰基-X（X = S，N，D）和酰基-C(sp)键的构建却未得到充分的探索，并且此类反应常需过量的氧化剂、添加剂或贵金属催化剂（Fig. 1a）。

近年来，光催化HAT在C-H官能团化领域已取得了重大的进展。利用激发态酮或醌的C-O双自由基的HAT活性，已开发出一系列HAT光催化剂。其中，eosin Y能够从醛原料中生成酰基自由基，并可与烯烃和炔烃进行不对称1,4-加成和自由基Smiles重排反应。在此，吴杰课题组及合作者报道了一种光诱导HAT生成酰基自由基并与X-SO₂R'进行亲核取代的策略，从而获得一系列官能团化的酰基化合物。同时，生成的磺酰基自由基可与eosin Y-H进行反向HAT（RHAT），从而完成催化循环（Fig. 1b）。

（图片来源：Nat. Commun.）

氟甲硫基化反应的研究。首先，作者在对反应条件筛选后发现，当以中性eosin Y为光催化剂，底物在叔丁醇溶剂中于蓝色LED（18 W，470 nm）照射下，可获得88%收率的产物3a。在上述最佳反应条件下，作者对醛的底物范围进行了扩展（Fig. 2）。一系列具有不同电子性质的苯甲醛、萘或杂环取代的醛，均可与2a顺利反应，获得相应的产物3b-3n，收率为55-92%。其次，一系列线性和支链脂肪醛均为合适的底物，获得相应的产物3o-3t，收率为67-88%。然而，叔醛未能进行反应，可能是由于不稳定的叔烷基酰基自由基易脱羰导致。此外，该策略还可用于天然产物衍生物的后期官能团化，如3u-3w。值得注意的是，当将氟甲硫基砜试剂2a改为2b和2c时，该策略还可合成二氟甲硫基化产物（3x）和三氟甲硫基化产物（3y，3z），收率为50-89%。

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硫化反应的研究。首先，在1b和2a的氟甲硫基化反应中，获得75%收率的产物3b，同时也生成22%收率的副产物S-苯基硫酯4b（Fig. 3a）。作者推测，S-苯基硫酯4b可能源自原位生成的苯亚磺酸5a（Fig. 3b）。其中，酰基自由基A与2a发生自由基取代，生成单氟硫代产物3和苯磺酰基自由基B。eosin Y-H的RHAT过程可将苯磺酰基自由基B转化为苯亚磺酸5a，5a可在反应混合物中不断积累并作为硫化的硫试剂。为了验证该假设，作者在标准条件下使用5a和1b为底物时，获得了68%收率的硫酯4b（Fig. 3c）。

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芳基硫化的底物范围（Fig. 4）。首先，一系列具有不同电子性质的苯甲醛均可与顺利反应，获得相应的产物4a-4k，收率为46-71%。其次，杂芳基醛和烷基醛也是合适的底物，但仅获得收率较低（22-50%）的产物4a-4o。此外，一系列不同取代的(杂)芳基亚磺酸，也与上述体系兼容，获得相应的产物4p-4u，收率为40-61％。

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控制实验及反应机理（Fig. 5）。首先，当使用不同的S-苯基源时，仅有5a和9a获得较高收率的产物4b，从而表明芳硫基磺酸盐9可能是反应的关键中间体（Fig. 5a）。同时，5a可在标准条件下生成9a，从而进一步证明了9作为关键中间体的可能性（Fig. 5b）。当反应体系加入TEMPO和BHT时，反应被抑制，从而表明反应涉及自由基机理。当加入1,1-二苯基乙烯作为添加剂时，通过ESI-MS检测到加合物11和12的生成，从而表明反应生成了芳基磺酰基自由基和酰基自由基（Fig. 5c）。此外，通过1b与¹⁸O-5b的氘代实验表明硫酯产物中的羰基氧来自醛（Fig. 5d）。最后，作者提出了一种合理的反应机理（Fig. 5e）。首先，光激发的*eosin Y与5a经HAT生成苯磺酰基自由基B，其经二聚化得到10。10被5a还原得到硫代磺酸盐9a。随后，9a与酰基自由基A进行自由基取代反应，生成苯磺酰基自由基B以及芳硫酯产物4，并再生5a以完成催化循环。

（图片来源：Nat. Commun.）

炔基化反应的研究（Fig. 6）。通过对炔基化试剂的筛选后发现，甲磺酰基炔烃13aa为最佳试剂。因此，作者对底物范围进行了扩展。一系列不同取代的苯甲醛、杂芳醛和脂肪醛，均可与13aa顺利反应，获得相应的产物14a-14m，收率为41-84%。同时，该策略还可用于石胆酸和二氢胆固醇衍生物的后期修饰，如14n（73%）和14o（22%）。此外，一系列不同取代的(杂)芳炔基砜均为合适的底物，获得相应的产物14p-14v，收率为42-72%。

（图片来源：Nat. Commun.）

叠氮化、烯基化及通过连续流动反应器进行放大的研究（Fig. 7）。首先，当使用CF₃SO₂N₃（15）作为叠氮化试剂时，可在标准条件下获得酰基叠氮化物 16a（58%）和16b（55%）。当使用(E)-1,2-双(苯磺酰基)乙烯17作为烯基化试剂时，可获得40%收率的烯酮化合物18（Fig. 7a）。此外，可在连续流动反应器中进行单氟甲基化反应，反应结果为15.1g/day，从而为进一步放大生产提供了可能（Fig. 7b）。

（图片来源：Nat. Commun.）

总结：新加坡国立大学吴杰课题组及合作者报道了一种将中性eosin Y光催化与砜试剂的SOMOphiles取代反应相结合的策略，从而实现了酰基-S、酰基-C和酰基-N键的构建。该策略无需使用金属催化剂、氧化剂和添加剂，并具有步骤经济和氧化还原中性的特点。此外，该策略还可在连续流技术的辅助下进行放大。

论文信息：

Divergent functionalization of aldehydes photocatalyzedby neutral eosin Y with sulfone reagents

Jianming Yan,  Haidi Tang, Eugene Jun Rong Kuek, Xiangcheng Shi, Chenguang Liu, Muliang Zhang, Jared L. Piper, Shengquan Duan & Jie Wu

Nat. Commun. DOI: 10.1038/s41467-021-27550-8

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