Frank Glorius课题组最新Angew：光催化多氟脂肪族酰胺（酯）的脱氟官能团化反应

有机氟化合物因其独特的物理性质和生物活性，在医药、农化和材料科学领域占有重要地位。因此，在过去几十年里，研究人员已经发展出许多高效合成含氟分子骨架的方法。到目前为止，大多数的方法都聚焦于将氟原子或含氟烷基引入到分子中。而直接利用简单易得的含氟化合物实现高选择性C-F键官能团化可以作为获取各种含氟有机化合物和降解含氟污染物的另一有效途径。但是，由于C-F键具有较高的热、光以及化学稳定性，因此实现其活化是较为困难的。

通常来说，实现C-F键的断裂有以下几种方法：1）利用过渡金属实现C-M键的形成；2）使用强路易斯酸攫取氟原子形成正离子；3）利用低价金属、电化学、光化学反应。而高选择性地实现含氟烷基中C-F键的官能团化则具有很大的挑战性（Figure 1A）。2021年，汪义丰小组和Houk小组联合报道了SCS（spin-center shift）策略触发的氟消除过程（Figure 1B）。虽然利用此SCS策略可以实现三氟乙酸衍生物到含氟产物的转化，但是反应需要使用化学计量的过氧化物以及较高的温度，这些不足仍需要进一步探索和改进。最近，德国明斯特大学Frank Glorius课题组报道了可见光诱导的多氟脂肪族酰胺和酯的脱氟官能团化反应，实现多种重要的含氟骨架合成。此转化反应条件温和，并可以实现多种转化（Scheme 1C）。相关成果发表在Angew. Chem. Int. Ed. DOI: 10.1002/anie.202115456上。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

作者选择N-三氟乙酰苯胺1a作为模板底物与1-辛烯和甲酸钠反应（Table 1）。经过一系列条件筛选，作者发现当使用3DPA2FBN（1 mol%）作为有机光催化剂，硫代水杨酸甲酯（5 mol%）为氢原子转移（HAT）催化剂，DMSO作为溶剂，蓝光照射下（30 W, 450 nm）下反应，可以以87%的产率得到相应的脱氟烷基化产物1（Table 1，entry 1）。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

在得到了最优反应条件后，作者首先对烯烃的底物范围进行探索（Table 2）。其中单取代、1,1-二取代、三取代以及四取代烯烃均可实现此转化。值得注意的是，复杂生物活性分子衍生物也可以兼容此反应过程，得到相应的产物（4i-4m）。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

随后，作者尝试对多氟脂肪酰胺和酯的底物范围进行探索（Table 3）。实验结果表明大部分底物和官能团具有较好的兼容性。而相比于汪义丰小组的工作中大多数使用活化烯烃，此反应还可以将底物范围扩展至非活化烯烃。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

二氟甲基官能团（CF₂H）与羟基互为电子等排体，且其可以作为氢键供体，因此含CF₂H基团的化合物越来越多地应用于医药和农用化学品。因此作者探索了脱氟氢化反应（HDF，Table 4）。稍微变化一下反应条件（使用Ph–PTZ作为光催化剂；叔丁基硫醇作为HAT催化剂），底物2a可以以82%的产率得到单脱氟氢化产物7a。此外，实验表明该反应同样具有较好的底物适应性和官能团兼容性。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

为了证明此转化的实用性，作者进行了以下探索（Figure 2）。首先，克级实验并没有降低产率，表明此转化具有较好的实用性（Figure 2A）；随后，作者利用产物4a实现了包括还原、烷基化、酰胺化、芳基化等多种合成转化（Figure 2B）；除此之外，利用硼烷还原氟代酰胺可以实现多种β-氟代胺的合成（Figure 2C）；值得注意的是，脱氟烷基化产物3j可以通过简单的几步转化实现药物伏立诺他（vorinostat）的氟代类似物的合成（Figure 2D）；最后作者尝试利用炔烃作为偶联部分，结果表明可以实现脱氟烯基化产物19的合成（Figure 2E）。

（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

为了深入探索反应机理，作者进行了机理探索实验（Figure 3）。自由基开环实验（Figure 3A）以及自由基捕获实验（Figure 3B）表明反应中可能包含二氟碳自由基中间体。随后作者探索了合成产物3a和4a时的产率/时间相关性（Figure 3C）。接着作者还对光催化剂3DPA2FBN进行了Stern–Volmer淬灭实验，发现光活性物质没有被淬灭（Figure 3D）。最后作者提出了可能的反应机理：激发态的光催化剂3DPA2FBN*可能被硫醇盐阴离子还原淬灭，从而形成硫自由基和3DPA2FBN^•–。硫自由基可以从甲酸钠中攫取一个氢原子生成CO₂^•–。接着多氟脂肪族酰胺（酯）可以被光催化剂和二氧化碳自由基阴离子还原得到关键的二氟碳自由基中间体，而后被硫醇捕获得到HDF产物或被烯烃（炔烃）捕获实现C-C键的形成（Figure 3E）。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

总结：

德国明斯特大学Frank Glorius课题组发展了一种可见光诱导的多氟脂肪族酰胺和酯的选择性脱氟官能团化反应，从而实现多种重要含氟骨架的合成。该反应条件温和，体系兼容性好，产物可以进行多样衍生化，具有较好的实用性和较大的应用价值。此反应的发展会对光催化C-F键活化领域的发展起到重要的推动作用。

论文信息：

Photoredox-Catalyzed Defluorinative Functionalizations of Polyfluorinated Aliphatic Amides and Esters

Jian-Heng Ye, Peter Bellotti+, Corinna Heusel+, Frank Glorius*

Angew. Chem. Int. Ed. DOI: 10.1002/anie.202115456

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