【有机】韩国科学技术院Sungwoo Hong课题组Angew：可见光诱导吡啶盐的C4-选择性官能团化反应

导读：

近日，韩国科学技术院Sungwoo Hong课题组报道了一种可见光诱导环丙醇和N-胺基吡啶盐的C4-位点选择性β-羰基烷基化反应。其中，生成的磺酰胺基自由基与环丙醇的O-H键之间经氢原子转移可生成β-羰基自由基，从而获得一系列具有价值的β-吡啶化(芳基)酮、醛和酯。此外，该策略也可用于相关药物分子的后期衍生化。相关研究成果发表在Angew. Chem. Int. Ed.上（DOI: 10.1002/anie.202113658）。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

正文：

由于杂芳烃中存在多个反应位点，从而导致杂环C-H键的选择性官能团化具有难度。其中，β-吡啶基羰基化合物广泛存在于生物活性分子、有机材料和精细化学品中（Scheme 1a）。因此，将β-酮烷基以区域选择性的方式引入杂芳烃中，具有重要的价值。环丙醇的开环官能团化反应，是合成β-取代酮最为有效的策略之一，反应过程涉及环张力释放作为热力学驱动力。在氧化条件下使用过渡金属催化可促进环丙醇C-C键的断裂，生成金属化高烯醇负离子。这些中间体可进一步转化为相应的β-官能团化羰基化合物（Scheme 1b, top）。基于烷氧基自由基可削弱相邻C-C键的能力，研究人员也开发了使用化学计量氧化剂或通过光氧化还原催化环丙醇的Minisci型反应，涉及由单电子氧化诱导环丙醇β-断裂开环生成β-酮基自由基，并加成到缺电子的杂环上（Scheme 1b, bottom）。然而，由于存在两个竞争性的位点（C2 vs C4）以及过度烷基化的选择性问题，从而导致吡啶与环丙醇衍生的自由基位点选择性官能团化仍具有挑战。此外，通常经单电子氧化来实现环丙醇C-C键断裂的光氧化还原催化方法，底物范围主要限于三级环丙醇体系。

作者设想，酰胺基自由基的氢原子转移（HAT）过程是否能够从更具挑战性的环丙醇底物中生成烷氧基自由基。同时，环丙醇中O-H键的键解离能（BDEs）相对较低，并在酰胺基自由基介导的HAT反应范围内。通过开环生成的β-羰基自由基随后被吡啶盐拦截，从而获得β-吡啶基羰基化合物（Scheme 1C）。作者假设，吡啶盐底物上空间庞大的N-取代基将提供区域化学诱导，允许在吡啶的C4-位进行β-羰基烷基化反应。此外，由吡啶盐原位生成的酰胺基自由基，易从一系列环丙醇O-H键中攫取氢原子作为有效的HAT试剂，从而促进链反应的进行。在此，Sungwoo Hong课题组报道了一种可见光诱导吡啶盐的C4-位选择性羰基烷基化反应，合成了一系列β-吡啶基官能团化（芳基）酮、醛和酯衍生物。该反应具有反应条件温和、底物范围广泛，官能团耐受性高等特点。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

首先，作者以吡啶盐 1与1-甲基环丙醇2a作为模型底物，对反应条件进行了大量的筛选（Table 1）。筛选结果表明，当使用[Ir(dF(CF₃)ppy)₂(dtbpy)]PF₆作为催化剂，Na₂HPO₄作为碱，DCE作为溶剂，底物在蓝光LED照射下室温反应，可获得82%收率的产物3a。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

在获得上述最佳反应条件后，作者对底物范围进行了扩展（Table 2）。首先，当环丙醇的C1/C2-位含有一系列烷基取代基时，在上述标准条件下可顺利反应，获得相应的产物3a-3k，收率为62-82%。同时，当环丙醇的C1-位含有一系列不同取代的芳基时，也可获得相应的产物3l-3v，收率为43-84%。其次，环丁醇也是合适的底物，可获得γ-吡啶基产物3w和3x。值得注意的是，该策略还可在温和条件下以出色的C4-选择性对酯和醛进行β-吡啶化反应，合成一系列β-吡啶基酯/醛衍生物4a-4j，收率为52-79%。此外，一系列不同取代的吡啶盐和喹啉盐，均可顺利反应，获得C4-取代的产物4k-4t，收率为40-85%。值得注意的是，该策略还可用于药物分子的后期衍生化实验，如5a-5e，从而进一步证明了反应的实用性。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

为了进一步研究反应的机理，作者使用光催化剂1a和2a进行了Stern-Volmer淬灭实验（Figure 1）。研究表明，光激发的Ir*催化剂不会被反应中使用的1-甲基环丙醇2a猝灭。同时，Ir*催化剂的激发态可被1a以及2a和Na₂HPO₄的混合物淬灭，淬灭速率与其浓度成正比。然而，1a的Stern-Volmer猝灭常数（K_sv）比2a+Na₂HPO₄混合物大得多（>27倍）。这些结果表明，光催化剂的激发态对1a的光还原在通过SET过程生成酰胺自由基更为有效。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

随后，作者还进行了相关的控制实验（Scheme 2）。首先，在1a和2a的反应体系中加入烯丙基砜或TEMPO时，检测到β-酮基自由基被烯丙基砜或TEMPO捕获，表明反应涉及自由基过程（Scheme 2a）。其次，在无碱的条件下，1a与d-2h（47%的氘含量）进行氘标记实验时，获得氘代磺酰胺6c（31%的氘含量）（Scheme 2b）。此外，在蓝光LED照射下，2h和d-2h与TsN(Cl)Me反应时，可获得6d和6e（或d-6e），从而表明反应经历HAT过程生成磺酰胺自由基（Scheme 2c）。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

最后，作者提出了一个合理的反应机理（Figure 2）。首先，光激发的Ir(III)*催化剂在蓝光LED照射下对吡啶盐1进行SET还原，生成磺酰胺自由基I。自由基I从环丙醇底物攫取氢原子生成烷氧基自由基II。随后，烷氧基自由基II经β-断裂，生成β-羰基自由基III，其可与吡啶盐1进行自由基加成，获得自由基阳离子中间体IV。最后，中间体IV经去质子化和N-N键的断裂，从而获得目标产物，并释放磺酰胺自由基I，从而完成催化循环的过程。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

总结：Sungwoo Hong课题组报道了一种温和的可见光诱导N-氨基吡啶盐的C-4选择性官能化反应。该策略涉及磺酰胺基自由基的HAT过程生成β-羰基自由基，允许将吡啶基以优异的C4-选择性引入到结构多样的β-羰基烷基骨架中，从而获得一系列具有价值的β-吡啶化(芳基)酮、醛和酯衍生物。此外，该策略还可用于相关药物分子的后期衍生化。

论文信息：

Visible-Light-Induced C4-Selective Functionalization of Pyridinium Salts

with Cyclopropanols

Mari Vellakkaran⁺, Taehwan Kim⁺,and Sungwoo Hong*

Angew. Chem. Int. Ed. DOI: 10.1002/anie.202113658

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