【有机】一篇实用的Chem：脂肪醇和环氧化物的Friedel-Crafts芳基化反应

环氧化物和脂肪伯醇是药物化学和材料科学中广泛使用的合成砌块。原则上来说，分子间的Friedel-Crafts反应是芳烃和环氧化物或脂肪伯醇形成C-C键的理想方式。因为它无需底物的预活化，并且副产物仅有水。尽管如此，这类反应仍极具挑战性。近日，法国斯特拉斯堡大学Joseph Moran和David Lebœuf团队报道了末端环氧化物（开环芳基化）和烷基伯醇（脱氢酰化）的Friedel-Crafts反应，该方法的关键是使用六氟异丙醇作溶剂和三氟甲磺酸作为催化剂。相关研究成果发表在Chem上（DOI: 10.1016/j.chempr.2021.10.023）。

Scheme 1（图片来源：Chem）

起初，作者对极缺电子的苯基环氧乙烷的单芳基化反应进行研究。通过对路易斯酸和布朗斯特酸催化剂进行大量筛选后，作者发现在三氟甲磺酸（TfOH）作为催化剂存在下，(五氟苯基)环氧乙烷和间二甲苯在HFIP溶剂中能以97%的收率获得目标产物3。由于底物会发生齐聚反应，其他常见的溶剂（二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、甲苯等）会导致反应收率显著降低（<55%），这也证明了HFIP起到关键作用。

在最优的反应条件下，作者首先考察了一系列（杂）芳基亲核试剂的适用范围（Scheme 2）。多种给电子或卤素取代的芳烃都能顺利反应，以42%-97%的收率获得相应的产物（3-29）。多种官能团都具有良好耐受性，甲基、异丙基等基团的空间位阻不会影响反应活性。接着，作者考察了环氧化物的普适性。连有吸电子基团（如硝基、氰基、三氟甲基等）的苯基环氧乙烷都能以46%-94%的收率得到芳基化产物（32-49）。当使用较少缺电子的底物时，如对氟、萘基以及4-叔丁基苯基环氧乙烷时，可以52%-92%的收率得到目标产物（50-58）。由于反应活性更高的苯基环氧乙烷容易发生低聚，因此这类底物与弱芳烃亲核试剂（如苯）不相容。此外，该反应可以兼容1,1-二取代环氧化物（59-61）。该反应还可以拓展到烷基取代的环氧乙烷，选择性得到支链产物（62-71）。而连有吸电子取代基的环氧乙烷则会诱导在末端位置进行加成得到仲醇（72-74）。除了环氧乙烷外，2-苯基氧杂环丁烷、异色满和氮丙啶也适用于该体系（75-79）。

Scheme 2（图片来源：Chem）

紧接着，作者致力于完成环氧化物的“一锅法”脱氢二芳基化反应（Scheme 3）。在20 °C下完成第一步后，作者发现将温度升高到80 °C就足以引发第二次芳基化，以76%的收率得到产物80。在该反应中，反应温度的控制是必不可少的，因为在更高的温度（140 °C）下进行反应会形成80’，其中两个芳基都安装在末端位置。富电子芳烃亲核试剂与氧化苯乙烯1a反应，目标产物80-89的收率为40%-80%。连有吸电子的芳基或烷基环氧化物也是合适的底物，以20%-92%的收率得到90-109。此外，基于两种不同芳烃的亲核性差异，该反应能够一锅法连续安装两个芳基官能团获得1,1,2-三芳基乙烷110-117。该二芳基化反应同样能扩展到异色满，以较高的收率形成产物120和121。

‍Scheme 3（图片来源：Chem）

在上述实验结果的启发下，作者推测在TfOH/HFIP反应体系下，脂肪伯醇有可能发生Friedel-Crafts反应。通过对反应的条件的广泛筛选，作者发现苯基乙醇在TfOH/HFIP体系中于120 °C下能以95%的收率得到1,2-二芳基乙烷（Scheme 5A）。多种芳基或萘基乙醇都与该体系相容，以63%-98%的收率得到Friedel-Crafts产物（123-147）。除此之外，伯、仲、叔醇也能顺利反应，以良好的收率形成相应的产物（148-178）。

Scheme 5（图片来源：Chem）

最后，基于以上实验结果和DFT计算，作者确定了一种协同机制，即TfOH将质子转移到苯基乙醇的羟基上，同时在苯环的α-碳和ipso碳之间形成C-C键，在该过渡态，经质子转移形成一种结构，其中新生的水分子充当碳正离子的路易斯碱。接着，苯鎓离子与均三甲苯进行亲核加成以形成Wheland中间体，其经去质子化获得产物。该机制的Gibbs能量分布如Scheme 6A 所示。对比甲苯和HFIP的计算，溶剂的重要性显而易见。在甲苯的溶剂模型中，由于缺乏与非极性溶剂的稳定静电相互作用，苯鎓是一种高能物质（45.9 kcal/mol）。而在HFIP的模型中，苯鎓要稳定得多（11.6 kcal/mol）。对于简单的脂肪醇，它无法形成苯鎓中间体，结合之前对HFIP中Friedel-Crafts烷基化和加氢芳基化过程研究（Angew. Chem. Int. Ed. 2017, 56, 3085–3089），作者认为质子化的HFIP簇在这些反应中直接充当Brønsted酸，而不是TfOH本身。经DFT计算由TfOH或质子化HFIP簇促进的该反应分别具有16.8和32.2 kcal/mol的能垒。尽管如此，作者目前认为这两种机理都是可能的（Scheme 6B）。

Scheme 6（图片来源：Chem）

总结：在TfOH/HFIP体系下，Friedel-Crafts反应可以拓展至简单的脂肪醇、苯基乙醇、多种末端环氧化物、氧杂环丁烷、异色满和氮丙啶亲电子试剂，并以较好的收率获得一系列芳基化产物。机理研究表明，简单的脂肪伯醇经 S_N2型机理进行反应，这在涉及醇的分子间Friedel-Crafts反应中极为罕见。最后，该反应的底物简单易得，无需预活化，并且副产物只有水。

论文信息：

Unlocking the Friedel-Crafts arylation of primary aliphatic alcohols and epoxides driven by hexafluoroisopropanol

Shaofei Zhang, Marie Vayer, Florent Noël, Vuk D. Vuković, Andrei Golushko, Nazanin Rezajooei, Christopher N. Rowley, David Lebœuf* and Joseph Moran*

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