【有机】Zn催化环丙醇的β‐官能团化

环丙烷由于其张力驱动的高反应活性以及在生物活性分子中的广泛存在而受到合成化学家的关注。其中，环丙醇由于其内在的环张力和可通过Simmons-Smith反应高效合成，已被广泛应用于合成方法学的开发和复杂分子的合成。近年来，化学家已经陆续开发了许多方法以实现环丙醇的β‐官能团化，如通过金属催化的开环反应和自由基反应合成β‐官能团化酮（Scheme 1a）。此外，Rousseaux教授报道了通过Zn催化的开环-关环反应实现环丙胺的合成（Scheme 1b）。

受此启发，南洋理工大学Naohiko Yoshikai团队报道了一类Zn催化的环丙醇的β‐官能团化反应，成功实现氧杂并环的合成（Scheme 1c）。相关成果发表在J. Am. Chem. Soc.上（DOI: 10.1021/jacs.1c10109）。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

作者以1-苯基环丙醇（1a）和MBH碳酸酯（2a）作为模型底物，对反应条件进行了优化（Table 1）。首先，以Et₂Zn为催化剂、L1为配体并加入4 Å分子筛时，作者发现将DMSO、THF和甲苯分别作为反应溶剂时，反应仅以9%-49%的产率得到产物3aa。接着，在相同反应条件下，作者不加入4 Å分子筛或配体L1，发现反应产率显著降低。然后，作者继续对配体进行筛选，发现当L1分别替换成L2、L3和L4时，但反应产率均有所降低。最后，作者又尝试改变原料当量和催化剂的负载量，发现反应产率显著提高（63%-74%）。经过筛选，作者确定了Et₂Zn为催化剂（10 mol％）、L1（15 mol％）为配体和DMSO为溶剂的反应条件。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

在最优反应条件下，作者首先考察了环丙醇底物的适用范围（Scheme 2）。结果显示，苯环上带有甲基、卤素、三氟甲基、甲氧基的底物均可与MBH碳酸酯2a发生反应，以45%-75%的产率得到目标产物（3aa-3ha）。该反应还能耐受萘环、杂环和烷基底物，能以32%-64%的反应产率得到相应产物（3ia-3la）。此外，双环环丙醇底物同样能够与MBH碳酸酯2m发生反应，以39%-45%的产率得到桥环化合物（3mm-3nm）。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

接着，作者考察了MBH碳酸酯底物的官能团兼容性（Scheme 3）。结果表明，反应能够耐受各种取代苯环底物和杂环底物，以57%-74%的反应产率得到目标产物（3ab, 3ad-3ag），但含三氟甲基苯基的底物反应产率仅为26%（3ac）。此外，烷基底物同样适用于该反应，但反应产率较低，仅以32%-57%的产率得到目标产物（3ah-3al）。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

接下来，作者利用一系列实验对反应机理进行了研究（Scheme 4）。首先，作者合成了α-烯丙基化苯丙酮4、化合物4的异构体5和酯化产物6，观察这三个化合物是否是反应的中间体。但结果表明，这三个化合物均不是该反应的关键中间体（Scheme 4a）。接着，作者以富对映体的环丙醇1n为底物，以消旋化L1作为配体，发现反应以34%产率得到消旋化产物3nm（Scheme 4b）。最后，当不加入MBH碳酸酯时，发现反应得到消旋化酮化合物1n’（Scheme 4c）。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

基于上述研究，作者提出反应机理假设（Scheme 5）。首先，催化剂Et₂Zn与配体L1反应得到乙基锌胺烷氧基复合物A；复合物A依次经环丙醇络合、脱质子化和开环得到碳酸酯D，其在另一分子A作用下再次发生脱质子化得到烯醇化碳酸酯E。随后，E与MBH碳酸酯2反应，从而得到了α-烯丙基化碳酸酯F。最后，F发生环丙烷重构得到环丙氧化物G，其随后发生分子内转酯化反应得到目标化合物3和甲氧基化物H。H通过释放甲醇再生A以完成催化循环。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

基于假设的反应机理，作者研究了环丙醇（1a）与苯亚甲基丙二腈（7a）的反应情况（Scheme 5）。结果显示，在Et₂Zn和DABCO的条件下，反应能以61%的产率和高立体选择性（> 20:1 dr）得到并环产物8aa。此外，该反应还适用于双环环丙醇和环丙烷亚甲基丙二腈底物，以40%-59%的产率得到相应产物（8oa，8ab）。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

最后，作者对该反应的衍生化进行了研究（Scheme 7）。首先，作者通过DIBAL还原、哌啶胺化和碱性水解/甲基化将化合物3aa转化成得到难以用常规方法制备的1,2-二取代环丙醇（9-11）。此外，3aa经Co催化的1,4-还原能够得到内酯化合物12（Scheme 7a）。然后，1,2-二取代环丙醇11与肉桂基碳酸酯经Ni催化的开环偶联反应能够得到α,β-双官能团化酮13（Scheme 7b）。最后，化合物10在AgNO₃和过硫酸铵催化下经过C-C键断裂和氧化自由基环化得到二氢化萘衍生物14（Scheme 7c）。衍生化研究说明了双环产物可以作为中间体来合成其他结构，进一步证明了该合成方法的实用价值。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

小结：南洋理工大学Naohiko Yoshikai团队报道了一类Zn催化的环丙醇β‐官能团化反应，成功实现了氧杂并环的合成。该反应条件温和、官能团兼容性好及立体选择性高，且产物可通过反应衍生为其他常见的官能团，在药物化学和有机合成中具有实用性。

论文信息：

Zinc-Catalyzed β‑Functionalization of Cyclopropanols via Enolized Homoenolate

J. Am. Chem. Soc. Yoshiya Sekiguchi and Naohiko Yoshikai*

DOI: 10.1021/jacs.1c10109

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