【有机】Mark Lautens最新Angew：利用钯催化多米诺环化实现非对称联杂环化合物的合成

羟吲哚类化合物和吲哚类化合物是药物化学领域的优势结构骨架，在药物领域表现出良好的治疗效果。因此，将这两种杂环化合物连接起来，可以成为一类新的联杂环分子。这些分子已成功地用于阿尔茨海默病、癌症和自身免疫性疾病的治疗（Scheme 1a）。比如，通常从海洋天然产品分离的双吲哚甲烷（BIMs），在抗氧化、抗病毒和抗真菌活性方面具有特殊的治疗活性。鉴于其重要性，近些年研究人员发展出许多合成方法来构建这些重要的骨架。到目前为止，此类联杂环骨架的合成主要利用有机催化以及lewis酸介导的自缩合反应。然而，这些方法往往仅局限于对称连接杂环骨架的合成。而钯催化的多米诺反应可以作为一种强有力的策略实现非对称联杂环的合成。近期，Mark Lautens课题组报道了钯催化烯烃串联的芳基碘与炔烃串联的亲核试剂间的串联环化反应，高对映选择性地实现了一系列双杂环产物的合成（Scheme 1b）。基于此工作，最近加拿大多伦多大学Mark Lautens课题组利用类似的策略，在钯催化下，使用炔烃串联的胺甲酰氯或炔烃串联的芳基碘化物与炔烃串联的氮亲核试剂发生串联环化，实现了多种具有潜在生物活性的非对称联杂环的合成（Scheme 1c）。相关成果发表在Angew. Chem. Int. Ed., DOI: 10.1002/anie.202112288上。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

首先，作者使用1a和2a作为模板底物进行条件筛选。当使用1.0 mol% Pd(PPh₃)₄、2.0 equiv K₂CO₃在乙腈溶剂中80 ℃条件下反应16 h，可以最大限度地提高立体选择性，并以96%的收率和>20:1的Z/E选择性生成目标联杂环化合物3a，并且单晶结构表明产物为Z式构型。随后，作者对该反应的底物范围进行了探索。实验结果证明，大部分炔烃串联的胺甲酰氯与炔烃串联的氮亲核试剂均可以很好地兼容此反应。此外，利用联烯串联的芳基碘化物也可以实现类似过程，以中等产率得到双吲哚类化合物（3z, 3aa, 3ab）（Scheme 2）。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

基于炔烃串联的胺甲酰氯底物的成功，作者又尝试利用炔烃串联的芳基碘化物与炔烃串联的氮亲核试剂发生串联环化，实现非对称联杂环的合成。通过条件筛选，作者发现当使用[PdCl(allyl)]₂作为催化剂，PCy₃为配体，K₂CO₃作碱， EtOAc为溶剂，底物在80 ℃条件下反应16 h，可以以80%的产率，>20:1的E/Z选择性得到产物5a，并且单晶结构表明产物为E式构型（Table 1）。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

随后作者通过底物扩展实验表明不同炔烃串联芳基碘化物均具有较好的兼容性。此外，当反应以羧酸作为亲核试剂时，也可以得到相应的产物5e。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

为了证明此转化的实用性，作者将反应放大至1.0 mmol规模，产物3a和5aa可以分别以42%和77%的产率得到。此外，5aa可以在Lewis酸（AgOTf）催化下实现异构化得到苯并呋喃产物6a（Scheme 4）。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

接下来，作者进行了机理研究实验（Scheme 5）。当作者利用吲哚2a’作为反应物与1a反应时并没有观察到产物3a的生成，这说明2a’并不是反应的活性中间体（Scheme 5a）。随后作者通过实验验证氯乙烯基羟吲哚Z-7并不是反应的中间产物（可能由于C-Pd-Cl的还原消除过程需要特定的配体）（Scheme 5b），而烯基钯物种可能为反应中间体（Scheme 5c）。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

总结：加拿大多伦多大学Mark Lautens课题组报道了钯催化的多米诺环化反应，成功构建具有潜在生物活性的非对称联杂环化合物。该反应具有较好的底物适应性和立体选择性，同时反应可以放大至1.0 mmol，证明了反应的实用性。此方法的发展为非对称联杂环化合物的合成提供了新的思路。

论文信息：

Accessing Unsymmetrically Linked Heterocycles through Stereoselective Palladium-Catalyzed Domino Cyclization

Ramon Arora, José F. Rodríguez, Andrew Whyte, Mark Lautens*

Angew. Chem. Int. Ed. DOI: 10.1002/anie.202112288

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