新晋诺奖得主Benjamin List组JACS：iIDP催化的不对称分子间Prins反应

导读：

最近，新晋诺奖得主Benjamin List课题组利用组内发展的具有受限空间结构的手性iIDP（imino-imidodiphosphate）催化剂，首次实现苯乙烯化合物和多聚甲醛间的不对称Prins反应，高产率高对映选择性地合成了一系列1,3-二氧六环化合物。相关研究成果发表在近期的《美国化学会志》上（J. Am. Chem. Soc. DOI: 10.1021/jacs.1c10245）。同位素标记实验和计算化学计算显示，该反应通过一种协同的、高度异步的反应历程实现转化。

背景介绍（Figure 1）：

（Figure 1，来源：J. Am. Chem. Soc.）

1919年，荷兰有机化学家Prins H. J.首次报道了硫酸催化的烯烃和多聚甲醛间的Prins反应。接下来的百年时间里，化学家们对Prins反应进行了大量的研究，揭示了其反应机理，并利用该反应合成了一系列复杂分子，例如：华东师范大学高栓虎组张洪远博士以Prins反应为关键反应，实现三尖杉属降二萜天然产物Cephanolide A的全合成（Angew. Chem. Int. Ed. 2020, 59, 20417–20422）。在经典的Prins反应中，烯烃首先进攻活化的羰基生成γ-羟基碳正离子，然后发生不同的转化生成各种衍生物（Figure 1A）。到目前为止，布朗斯特酸、路易斯酸、碘、杂多酸、多相催化剂等都能催化分子间Prins反应，但仍具有一定的局限：1）所用原料容易发生羰基-烯烃复分解、烯烃聚合等副反应；2）所用酸性催化剂多为腐蚀性或有毒试剂；3）烯烃和多聚甲醛间的催化不对称Prins反应未有报道。2015年和2016年，马普煤炭所Benjamin List课题组报道了手性IDP（imidodiphosphoric acid）和IDPi（imidodiphosphorimidate）催化剂催化的不对称Prins反应，合成了各种手性四氢呋喃和手性吡喃化合物（Angew. Chem. Int. Ed. 2015, 54, 7703−7706; J. Am. Chem. Soc. 2016, 138, 14538−14541）。最近，该课题组进一步利用组内发展的手性iIDP（imino-imidodiphosphate）布朗斯特酸催化剂，首次实现苯乙烯化合物和多聚甲醛间的不对称Prins反应，合成了一系列高对映选择性的1,3-二氧六环化合物。

条件筛选（Table 1）：

（Table 1, 来源：J. Am. Chem. Soc.）

作者首先以苯乙烯1a和多聚甲醛2为原料开展不对称Prins反应条件筛选，以期高产率和高对映选择性地合成1,3-二氧六环化合物3a。作者首先尝试了三个已知的手性布朗斯特酸（手性磷酸CPA、二磺酰亚胺DSI、亚胺二磷酸IDP），都未能发生反应（Table S1 in SI）。iIDP催化剂4a能催化反应发生，高对映选择性地得到理想产物3a，但产率太低（Table 1，entry 1）。通过将BINOL骨架上苯环基团R^w取代基换成吸电子基团，提高iIDP催化剂酸性，作者发现催化剂4c的催化效果最好。在优化出的环己烷溶剂条件下，反应能以91%的高产率和95.5:4.5的e.r.值得到理想产物3a（Table 1，entry 7）。

底物拓展和应用（Table 2, Figure S1 in SI, Figure 2）：

（Table 2，来源：J. Am. Chem. Soc.）

（Figure S1 in SI，来源：J. Am. Chem. Soc.）

作者接下来以Table 1中优化出的反应条件，开展底物拓展研究和应用（Table 2; Figure S1 in SI; Figure 2）。如Table 2所示，带不同取代基的末端苯乙烯，包括带供电子基团的苯乙烯1d-1e, 1l和带吸电子基团的苯乙烯1f-1j以及2-乙烯基萘1n等，都能以较高的收率和对映选择性得到理想产物。然而，Table 2中展示的底物扩展有一个很大的局限，就是没有相对通用的催化剂。扩展的16个底物中，用了5种BINOL骨架上带不同取代基的iIDP催化剂（4b-4e, 4b’）。同时，作者也发现一些底物参与的反应性很差（Figure S1 in SI），包括：1）对位和邻位带常见取代基的末端苯乙烯（S10a, S10c, S10d, S10f）；2）α-位取代苯乙烯S10b；3）β-位取代苯乙烯S10e, S10g；4）末端烷基烯烃S10h, S10i。作者对这一反应的应用方面进行了研究：1）苯乙烯和多聚甲醛可以通过该不对称Prins反应和Fujioka报道的温和脱缩甲醛化反应，以80%的两步反应产率和95:5的e.r.值得到手性1,3-二醇5。5可以通过参考文献24和25报道的方法转化成托莫西汀、氟西汀、达泊西汀等药物（Figure 2A）；2）该不对称Prins反应能用于制备不同取代程度的氘代1,3-二氧六环化合物（Figure 2B）。总体来看，该反应新颖且应用广泛，但底物普适性不是很好。

（Figure 2，来源：J. Am. Chem. Soc.）

机理研究（Figure 3, 4）：

为了解iIDP催化的不对称Prins反应的反应历程，作者进行了机理研究实验和计算化学研究（Figure 3），主要为了弄清楚此反应是经γ-羟基碳正离子发生逐步反应转化成最终产物，还是通过一种类协同式反应历程（Figure 3A）。为此，作者设计了氘标记实验：1）苯乙烯1a和不同比例的多聚甲醛和氘代多聚甲醛混合物反应，利用iIDP催化时，产物C-2和C-6位氢数目比都接近1；相反，利用对甲苯磺酸催化时，却接近0.5（Figure 3B）。这证明两种酸催化的Prins反应，经历了不同的反应历程。2）反式或顺式氘取代的苯乙烯1q, 1r，在iIDP催化下，得到的都是反式或顺式产物3q, 3r；相反，在对甲苯磺酸催化下，却得到顺式和反式的混合物（Figure 3C）。这证明，iIDP催化的不对称Prins反应受到催化剂自身受限空间结构的影响，可能经过一种类协同式反应历程（Figure 3A）；而对甲苯磺酸催化的Prins反应则因为苄位碳正离子的可自由旋转性，会通过逐步反应发生转化。作者通过DFT计算（Figure 3D）和Distortion-interaction分析（详见SI），进一步证明了自己的推测。计算显示，iIDP催化的不对称Prins反应是通过一种椅式过渡态TS-2发生类协同式反应历程。

（Figure 3，来源：J. Am. Chem. Soc.）

结合以上验证实验和计算结果，作者提出了如Figure 4所示的反应机理。首先，多聚甲醛在iIDP催化下生成aldehydium/iIDP离子对I-1。接着苯乙烯1a亲核进攻I-1，在具有受限空间结构的iIDP催化剂作用下，经协同的、高度异步的过渡态TS-2，转化成I-2。最后，I-2水解成手性1,3-二氧六环化合物3a，完成整个反应循环。

（Figure 4，来源：J. Am. Chem. Soc.）

总结：

总之，List课题组利用组内发展的iIDP催化剂，首次实现了苯乙烯化合物和多聚甲醛间的不对称Prins反应，合成了一系列手性1,3-二氧六环化合物。对于该反应在更复杂的化合物和其它醛、烯烃方面的应用，List课题组正在研究解决，期待后续报道能给我们带来更多惊喜。

论文信息：

The Catalytic Asymmetric Intermolecular Prins Reaction

C. David Díaz-Oviedo, Rajat Maji, and Benjamin List*

J. Am. Chem. Soc. DOI:10.1021/jacs.1c10245

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