【有机】Chem. Sci.： 钌催化醛与不饱和共轭酮的区域选择性1,6-共轭加成

在复杂分子的构筑过程中，碳碳键的形成反应一直占据着核心的地位。其中，通过1,4-共轭加成的方式实现碳亲核试剂和不饱和羰基化合物的碳碳键形成反应可以实现精细化学品和药物的合成。然而，对于此类加成反应来讲，一直面临着区域选择性的挑战。此外，由于在反应过程有多个亲电位点，因此，1,6-共轭加成反应面临着更大的挑战，发展相对较少。目前，对于区域选择性1,6-共轭加成反应一般采取下面的两个策略：（1）对亲电试剂进行调控（采用有一定位阻的β-取代共轭烯酮）；（2）对亲核试剂进行调控（通过过渡金属催化的方式实现软的有机金属试剂的加成反应）。最近，基于钴、铑和铱等过渡金属催化剂，Hayashi课题组实现了一些1,6-共轭加成反应。另外，Lam、廖建、Newhous课题组实现了硼和硅类亲核试剂的1,6-共轭加成反应。虽然，1,6-共轭加成反应取得了一些进展，但是目前的方法主要局限于使用当量的有机金属试剂，因此反应会导致环境污染问题（Fig. 1a）。

加拿大麦吉尔大学的李朝军课题组长期致力于腙类底物作为“软”烷基碳负离子的转化。最近，课题组进一步实现了可以简单、高效制备的腙试剂作为亲核试剂的区域选择性1,6-共轭加成反应（Fig. 1b）。由于腙类试剂的前体是广泛存在、容易获得的醛类底物，因此选择性地实现腙类的转化相比较于其它类型的亲核试剂更有优势。课题组根据软硬酸碱（HSAB）理论推测了一种有利的软相互作用。作者认为，对于亲核试剂来讲，更软的δ-位相比较于β-位更容易发生反应，因此更倾向于得到1,6-共轭加成的产物（Fig. 1c）。

（来源：Chem. Sci.）

在之前钌催化腙类化合物转化研究的基础上，李朝军课题组提出了钌催化腙类化合物1,2和1,4-共轭加成反应过程中的六元环钌过渡态，作者认为，可以采用双环钌过渡态的方式实现共轭烯烃体系中的双键极化（Fig. 2C），进而区域选择性地实现腙类化合物的1,6-共轭加成。相关研究成果发表在Chem. Sci.上（DOI: 10.1039/d1sc03732c）。

（来源：Chem. Sci.）

作者对反应条件进行了优化（Table 1）。首先作者考察了不同类型的碱，研究发现，碳酸钠取得了最好的结果。随后，作者对一系列的催化剂包括铑、铱以及钌催化剂进行了考察，发现(PPh₃)₄RuCl₂是最优的催化剂。随后，作者对不同的双膦配体进行了考察，发现1,2-双(二苯基膦)乙烷（DPPE，L4）是最优的配体，反应可以得到86%的收率。此外，作者还对添加剂、温度、溶剂等条件进行了考察。

（来源：Chem. Sci.）

随后，作者对底物的适用范围进行了考察（Table 2）。首先，对于不同芳基取代的腙类化合物，除了吸电子基团三氟甲基取代的腙类底物产率较低（33%），其它类型的腙类底物（包括含有烷基、烷氧基、芳基、氨基）产率都在40%以上。作者还对不同杂环取代的芳基化合物进行了考察，此类底物也都可以高效地得到目标化合物。除此之外，烷基取代的腙以较低的收率得到目标化合物34和35。最后，作者还对不同取代的酮类底物进行了考察，反应结束之后也都得到1,6-共轭加成产物。

Table 2 Nucleophilic and electrophilic substrate scopeof the reaction

（来源：Chem. Sci.）

接下来，作者进行了一些控制实验以及一些机理方面的研究，作者发现，当采用手性配体(S,S)-Ph-BPE时，可以对映选择性地目标化合物4aa（98% ee）。此外，当采用3a, 3ab, 3ac进行反应时，没有检测到1,2-加成的产物4ac；并且，得到1,6-加成产物4a比得到1,4-加成产物4ab更容易（Fig. 3）。

（来源：Chem. Sci.）

总结：李朝军课题组发展了钌催化腙类化合物与不饱和共轭酮的区域选择性1,6-共轭加成。该反应底物的适用范围广，原料简单易得。

论文信息：

Ruthenium(II)-catalyzed regioselective 1,6-conjugate addition of umpolung aldehydes as carbanion equivalents

Hyotaik Kang and Chao-Jun Li*

Chem. Sci. DOI:10.1039/d1sc03732c

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面）：

CBG资讯一直致力于追踪新鲜科研资讯、解读前沿科研成果。如果你也对科研干货、高校招聘、不定期福利（现金红包、翻译奖励、实验室耗材优惠券等）有兴趣，那么，请长按并识别下图二维码，添加C菌微信（微信号：chembeango101），备注：进群。