【有机】哥伦比亚大学Tomislav Rovis课题组JACS：双重催化实现α-3°伯胺的脱氨基化交叉偶联反应

导读：

近日，哥伦比亚大学Tomislav Rovis课题组报道了一种通过与富电子醛缩合实现α-3°胺活化的策略，并在镍/光氧化还原催化下进行了脱氨基芳基化反应，从而构建了苄基季碳中心。同时，铵盐作为添加剂，可抑制镍黑（nickel black）的形成以及加快整体反应的速率。此外，作者通过对ALK2抑制剂的合成，进一步证明了反应的实用性。相关研究成果发表在J. Am. Chem. Soc.上（DOI: 10.1021/jacs.1c10150）。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

正文：

伯胺是有机合成中常见的结构单元，其中伯烷基胺也是一种具有吸引力的烷基化试剂。因此，许多研究者将伯胺作为偶联底物进行相关的偶联反应。2017年，Watson课题组报道了一种镍催化非活化伯胺的Suzuki-Miyaura偶联反应，该反应涉及Katritzky盐的形成（Scheme 1A）。随后，研究人员又报道了类似过渡金属催化和光氧化还原催化的脱氨基反应，但底物仅限于α-1°和α-2°伯胺。α-3°伯胺由于空间位阻较大，导致其无法与三苯基-吡喃鎓盐进行缩合（Scheme 1B）。为了解决这一问题，作者通过与富电子醛的活化基团缩合来活化α-3°伯胺的C-N 键，其中通过单电子氧化生成的亲核碳自由基可与缺电子烯烃进行偶联生成Giese产物（Scheme 1C，top）。在此，Tomislav Rovis课题组报道了一种光氧化还原/镍催化的双重策略，可实现α-3°伯胺与芳基卤化物的偶联反应，从而构建苄基季碳中心（Scheme 1C，bottom）。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

首先，作者以1与2作为模型底物，对反应条件进行了大量的筛选（Table 1）。筛选结果表明，以Ir cat A为光催化剂，Ni(TMHD)₂为镍催化剂，nBu₄NCl为添加剂，K₂HPO₄为无机碱，DMSO为溶剂，底物在室温下456 nm LEDs照射下反应，可获得94%收率的产物3。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

在获得上述最佳反应条件后，作者对底物范围进行了扩展（Scheme 2）。首先，含有缺电子基的芳基溴化物可以优异收率获得目标产物，含有电中性基团的芳基溴化物可获得中等收率的产物，但含有富电子基团的芳基溴化物仅获得痕量的产物。同时，该反应具有良好的官能团耐受性，氰基、酮基、醛基和酯基等均能兼容。值得注意的是，当使用芳基碘代替富电子的溴化物，并加入LiCl作为添加剂时，可进一步提高反应的收率（17-19）。其次，一系列无环/环状的α-3°伯胺均可顺利反应，获得相应的产物（20-31），收率为41-84%。此外，该策略还可用于相关药物的衍生化及其类似物的合成 （32-34）。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

紧接着，作者对添加剂的作用进行了研究。研究表明，添加剂可能通过阻止镍黑的形成，从而防止催化剂中毒。作者通过原位LED-NMR动力学分析发现，nBu₄NCl在反应的第一个小时内加速了反应的速率（Scheme3A），这表明防止催化剂失活并不是其唯一的作用。其次，原料的消耗速率与nBu₄NCl的负载量成正比，但是，当nBu₄NCl负载量增至20%或50%时，原料消耗速率不再增加。因此，加入比镍催化剂负载量更多的nBu₄NCl不会影响反应的初始速率，但会提高反应收率，这可能是由于nBu₄NCl阻止了催化剂失活。此外，作者假设，反应可能形成一种阴离子镍配合物，该配合物会加速氧化加成，类似于阴离子钯配合物与烷基氯化铵的组合。因此，作者尝试通过CV原位形成活性Ni(I)催化剂并添加nBu₄NCl以生成阴离子配合物，但反应却未生成新的配合物。并且，nBu₄NCl对Ni(II)到Ni(I)的还原电位没有影响，这表明对活性催化剂的加速还原不是速率加速的原因。最后，UV-vis实验表明，添加nBu₄NCl后催化剂没有变化。或者，氯化物可与Ni(III)氧化加成配合物交换，经还原消除后生成Ni(II)-Cl配合物，从而比其溴化物类似物更易还原。

基于上述的讨论，作者提出了一种可能的反应机理（Scheme 3B）。首先，Ir^III*与亚胺经SET形成亚胺基自由基中间体，其经β-断裂，生成关键的叔烷基自由基。然后，叔烷基自由基与Ni(II)配合物经SET以及氧化加成，形成Ni(III)配合物。最后，Ni(III)配合物经外层还原消除生成目标产物和Ni^II-X配合物，Ni(II)配合物通过SET过程被光催化剂还原，从而完成两个催化循环。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

据文献查阅，ALK2抑制剂37的合成需七步反应，总收率仅为5%。然而，通过此策略，以市售胺为底物，仅需两步即可合成ALK2抑制剂，总收率为67%，从而进一步证明了反应的实用性（Scheme 4）。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

总结：哥伦比亚大学Tomislav Rovis课题组报道了一种活化α-3°伯胺C-N键的策略，通过光氧化还原/镍催化的C(sp³)-C(sp²)交叉偶联反应，生成了苄基季碳中心。在该反应中，使用nBu₄NCl作为添加剂，可提高反应速率以及防止催化剂中毒。此外，利用该反应仅需两步即可合成ALK2抑制剂，进一步证明了反应的实用性。

论文信息：

Dual Nickel/Photoredox-Catalyzed Deaminative Cross-Coupling of

Sterically Hindered Primary Amines

Julia R. Dorsheimer, Melissa A. Ashley, and Tomislav Rovis*

J. Am. Chem. Soc. DOI: 10.1021/jacs.1c10150

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