Nat. Chem.：不用Sandmeyer反应，温和条件下实现杂芳基胺的脱氨基氯化反应

氨基杂环是许多药物及材料化学的核心骨架，例如杀菌剂、除草剂、药物分子、天然产物等（Fig. 1b）。因此，发展将氨基转化为常用离去基团的有效策略仍是必需的。经典的Sandmeyer反应是将C(sp²)-NH₂转化为C(sp²)-X的“教科书级”反应。它需要经历胺的重氮化，以及随后用CuCl进行氯化（Fig. 1c，左）。然而，重氮盐的强氧化性和酸性导致含有敏感官能团的结构不兼容。Vilsmeier型反应也可以将酰胺转化为亚胺酰氯，但是剧烈的POCl₃试剂的使用使其无法应用于后期官能团修饰。

近日，德国马克斯·普朗克煤炭研究所的Josep Cornella教授借助简单的吡喃试剂和廉价的氯源，在无需金属催化剂的条件下即可将杂芳基胺中的C(sp²)‒NH₂转化为C(sp²)‒Cl键（Fig. 1d）。该策略弥补了Sandmeyer和Vilsmeier型反应的不足，后期能将复杂分子的胺基轻松转化为氯原子，且无需危险的重氮盐、化学计量的过渡金属或高氧化性和非选择性氯化剂。相关研究成果发表在Nat. Chem.上（DOI: 10.1038/s41557-021-00812-0）。

（图片来源：Nat. Chem.）

起初，作者意外发现当 1-氯-2,4-二硝基苯2在吡啶存在下回流时，能以定量产率析出Zincke盐4（Fig. 2a）。然而，将4再溶解在MeCN中会以1:1的比例部分形成2和3，这表明它是一个可逆过程。此外，作者发现化合物6在MeCN中加热几乎完全转化为4-氯吡啶7，同时得到吡啶鎓盐酸盐（8, Fig. 2b）。该结果表明该反应不仅限于活化的芳基，还可以扩展到杂芳烃底物。

作者最近报道了一种简单的吡喃试剂（Pyry-BF₄, 1）的合成及其应用（Angew. Chem. Int. Ed. 2018, 57, 11035）。受上述实验结果的启发，作者设想利用Pyry-BF₄与杂芳基胺结合产生类似6的吡啶鎓盐，其可能进一步实现化学选择性的脱氨基氯化反应。为验证上述假设，作者利用Pyry-BF₄（1）与噁唑9反应形成四氟硼酸吡啶鎓盐10（Fig. 2c）。随后，作者考察了各种氯源以将C(sp²)‒N键转变为C(sp²)‒Cl键。HCl-Et₂O溶液、MgCl₂、nBu₄NCl等在合适的温度下均能以优异的收率得到氯代噁唑11。重要的是，该反应能够串联地完成吡啶鎓盐的形成和原位的氯代反应，以较高收率“一锅法”得到目标产物，这使得该转化更加简单实用（Fig. 2d）。

（图片来源：Nat. Chem.）

在最优反应条件下，作者接着探索了氨基杂环的适用范围（Table 1）。连有多种官能团的氨基吡啶、嘧啶、哒嗪衍生物可以良好的收率得到目标产物（7, 12-27）。卤化物、酯基、吗啉、硝基或氰基等官能团都是耐受的。带有其他杂原子的苯并稠合五元环，如苯并噻唑和异苯并噻唑，以优异的收率获得氯化物29-31。取代的肟、噁唑、噻二唑和噁二唑都与该体系兼容（32-43, 46）。令人高兴的是，该脱氨基氯代反应可以应用于多种药物分子，如adefovir、paroxetine、ibrutinib等的后期官能化，以适中的收率形成所需产物（44-45, 47-53）。

（图片来源：Nat. Chem.）

为进一步证明该方法的实用性，作者对芳基氯化物进行了衍生化（Fig. 3a）。杂芳基氯化物可以顺利地进行Negishi、Suzuki和Sonogashira偶联，快速构建C(sp²)‒C(sp²)、C(sp²)‒C(sp³)、C(sp²)‒C(sp)键。此外，它也可以经亲核芳香取代反应构建C-N、C-O以及C-F键等。

（图片来源：Nat. Chem.）

该脱氨基卤化策略也能扩展至其他卤素。在LiBr、MgBr₂或者KF的存在下，吡啶鎓盐可以顺利转化为相应的溴代或氟代杂环（66-73）。

（图片来源：Nat. Chem.）

总结：在温和条件下，作者发展了将杂芳基胺中C(sp²)‒NH₂基团高化学选择性地转化为C(sp²)‒Cl键的新颖策略。利用简单的Pyry-BF₄选择性地与杂环胺形成吡啶鎓盐，后者进一步与氯化物源反应得到芳基氯化物。该方法易于放大，对空气不敏感且无放热问题。此外，该策略适用于各种药物的后期官能化，这也是对Sandmeyer反应的补充。

论文信息：

Deaminative chlorination of aminoheterocycles

Clément Ghiazza, Teresa Faber, Alejandro Gómez-Palomino and Josep Cornella

Nat. Chem. DOI: 10.1038/s41557-021-00812-0

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