【有机】ACS Catal.：Et3N(HF)3控制金催化重氮炔的区域发散性环化反应

导读：

近日，德国海德堡大学A. Stephen K. Hashmi课题组报道了一种Et₃N(HF)₃控制金催化重氮基炔烃的区域选择性双官能团化反应。根据反应条件的不同，醌型卡宾中间体可直接实现双官能团化反应，或者在Brønsted酸存在下进行Michael加成/1,2-迁移反应。值得注意的是，上述两种反应均具有高区域选择性。此外，作者还开发了一种分子内串联氟化工艺，并以高收率合成芳基氟化物。相关研究成果发表在ACS Catal.上（DOI: 10.1021/acscatal.1c04724）。

（图片来源：ACS Catal.）

正文：

在过去二十年中，金催化炔烃的反应已广泛应用于碳-碳/杂原子键的构建，并已开发出多种用于合成有价值的羰基化合物的羟基化方法，这些方法多涉及配体与金属中心的配位或使用外部酸来提高反应的效率和选择性。相比之下，具有位点选择性的策略仍有待开发。乙烯基卡宾是有机反应中重要的中间体。由于偶极性质，使其易在卡宾中心或乙烯基位进行亲核加成（Scheme 1a）。同时，过渡金属催化醌二叠氮化物的重氮分解可形成醌卡宾，但这些底物通常是潜在的爆炸物并且对热、光和冲击敏感（Scheme 1b，left）。最近，徐新芳和Hashmi合作开发了一种实用且高效生成醌卡宾的策略，其涉及金引发的6-endo-dig重氮-炔碳环化反应，从而避免醌二叠氮化物的使用（Scheme 1b，right）。与将亲核试剂直接插入醌卡宾相比（Scheme 1c，left），位点选择性功能化仍具有挑战。作者假设，醌卡宾中间体可与外部供体发生Michael反应，从而为后续转化提供相应的环上卡宾（Scheme 1c，right）。然而，实现此类反应的关键在于需寻找一种合适的催化体系，已实现选择性插入乙烯基位而非直接插入卡宾中。在此，Hashmi课题组报道了一种Et₃N(HF)₃控制重氮基炔烃的发散性化学选择性双官能团化反应（Scheme 1d）。

（图片来源：ACS Catal.）

首先，作者以1a作为模型底物，对反应条件进行了大量的筛选（Table 1）。当使用JohnPhosAu(CH₃CN)SbF₆作为催化剂，DCE作为溶剂，同时加入五当量的H₂O时，可获得84%收率的产物3a。此外，当向上述体系中加入Et₃N(HF)₃时，可获得85%收率的产物2a。值得注意的是，两种反应均具有出色的区域选择性。

（图片来源：ACS Catal.）

为了进一步了解Et₃N(HF)₃对区域选择性的影响，作者使用不同当量的Et₃N(HF)₃对产物2a和3a的形成进行了研究（Scheme 2）。研究表明，随着Et₃N(HF)₃量的不断增加，产物3a的收率不断下降，同时区域异构体2a的收率不断增加。并且，使用三当量的Et₃N(HF)₃可获得85%收率的区域异构体2a。

（图片来源：ACS Catal.）

在获得上述最佳反应条件后，作者开始对底物范围进行了扩展（Scheme 3）。首先，在Condition A反应条件下，当底物中的芳基上含有-F、-Me和-OMe时，均可顺利反应，获得相应的产物2b-2g，收率为83-93%。其次，当底物中的末端炔烃取代为不同取代的芳基、萘基、杂芳基和烷基时，均可顺利反应，获得相应的产物2h-2t，收率为67-93%。值得注意的是，通过该策略很容易合成抗HCV药物的核心骨架2t，收率为91%。此外，在Condition B反应条件下，芳基上含有一系列不同电子性质的底物均与体系兼容，获得相应的产物3b-3g，收率为61-91%。其中，反应在生成产物3d的同时也生成29%收率的萘醌3d'，其可能通过3d的脱氢形成。当底物中的末端炔烃取代为不同取代的芳基、萘基、杂芳基和环烯基时，均可顺利反应，获得相应的产物3h-3p，收率为56-90%。同时，当底物含有一系列烷基醇、苯甲醇和烯基取代醇时，也可获得相应的产物3q-3w，收率为68-96%。值得注意的是，2a（90%）和3k（82%）的克级规模实验，均取得良好的结果。

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为了进一步了解反应的机理，作者进行了相关的控制实验（Scheme 4）。首先，当1a在无水的标准条件下反应时，获得碳氟化产物6a（51%）和二氟加合物7a（19%），从而表明水在双官能团化反应中的重要性（Scheme 4a）。1d在反应条件下通过二苯亚砜进行氧化，可获得81%收率的萘醌产物3d'，从而表明反应涉及醌型卡宾中间体（Scheme 4b）。其次，当以重氮化合物1aa为底物，在过量的Et₃N(HF)₃存在下，并未发生反应（Scheme 4c）。同时，以3a为底物时，在标准条件下并未检测到2a的生成，从而表明区域选择性产物2不能源自相应产物3的异构化（Scheme 4d）。基于上述研究和报道的文献，作者提出了一种合理的反应机理（Scheme 4e）。首先，金催化剂与炔烃配位形成配合物A，其经分子内亲核加成以及脱N₂后生成醌卡宾配合物B。在path a中，水直接插入卡宾配合物B中，获得产物3a；在path b中，卡宾配合物被Brønsted酸活化，并与水进行Michael加成生成中间体E，再经1,2-苯基迁移，从而生成所需的产物2a，并再生催化剂。

（图片来源：ACS Catal.）

接下来，作者进行了分子内碳氟化反应的研究（Scheme 5）。通过对反应条件的优化后发现，当以JohnPhosAu(CH₃CN)SbF₆为催化剂，同时使用1.2当量的Et₃N(HF)₃作为亲核试剂，可在40 °C的DCM溶剂中反应12 h，获得81％收率的氟化产物6a。因此，作者对底物范围进行了扩展。当底物中的芳基上含有一系列不同电子性质的取代基时，均可顺利反应，获得相应的产物6b-6g，收率为69-81%。同时，当底物中的末端炔烃取代为不同取代的芳基、萘基、杂芳基和环烯基时，也可获得相应的产物6h-6o，收率为73-87%。

（图片来源：ACS Catal.）

最后，作者对反应的实用性进行了研究（Scheme 6）。首先，2a中的羟基很容易进行三氟甲磺化，获得双(三氟甲磺酸酯)化合物8，收率为96%。同时，化合物8可进行多种钯催化的Sonogashira和Suzuki交叉偶联反应，获得产物9-12，收率为71-97%。此外，3k经三氟甲磺化和Suzuki偶联两步反应，可获得89%总收率的萘衍生物13。13可经酸促进的F-C型环化，以87%的收率获得多环烃14。

（图片来源：ACS Catal.）

总结：Hashmi课题组开发了一种金催化重氮基炔烃的双官能团化反应，该反应具有高度区域选择性。同时，在有无添加剂时，可分别生成间二羟基萘和对二羟基萘衍生物，并包含用于交叉偶联反应的多反应位点。机理研究表明，添加剂Brønsted酸可通过醌卡宾中间体的质子化来促进Michael加成。此外，作者还开发了一种金催化分子内碳氟化反应，并以高收率合成芳基氟化物。

论文信息：

Gold-Catalyzed Regiodivergent Annulations of Diazo-Alkynes Controlled by Et₃N(HF)₃

Cheng Zhang, Qiaoying Sun, Matthias Rudolph, Frank Rominger, and A. Stephen K. Hashmi*

ACS Catal. DOI: 10.1021/acscatal.1c04724

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