【有机】Daniel J. Weix最新JACS：杂芳基卤化物与杂芳基三氟甲磺酸酯的交叉Ullmann偶联反应

双杂环化合物普遍存在于药物、电子材料、配体和天然产物中，但其合成仍然是一个巨大挑战。由于全碳芳香化合物比其杂芳基类似物更易获得，且反应活性范围更分散，因此双杂芳基化合物的合成策略必须在底物可用性、稳定性和反应通用性之间取得平衡才可以顺利实现（Scheme 1）。

鉴于杂芳基溴、氯化物和酚类化合物的广泛可用性（相比杂芳基金属化合物高10-1000倍），交叉Ullmann偶联将成为合成双杂芳基化合物的重要方法。通常利用交叉Ullmann偶联实现联芳基化合物的合成可分为两类：1）一锅两步反应；2）还原单步反应。虽然这两种方法在联芳基和杂芳基-芳基交叉偶联反应上都取得了成功，但这两种方法都没有对联杂芳基化合物的合成进行广泛探索。事实上，由于广泛的反应活性范围以及潜在的联杂芳基化合物与催化剂的强烈配位作用，使得交叉Ullmann偶联实现联杂芳基化合物的合成中偶联试剂的范围被大大限制。

最近，威斯康星大学Daniel J. Weix课题组报道了一种新的、通用的联杂芳基化合物的合成方法，其首次利用Ni和Pd双催化实现杂芳基卤化物与杂芳基三氟甲磺酸酯的交叉Ullmann偶联过程。相关成果发表在J. Am. Chem. Soc., DOI: 10.1021/jacs.1c10907上（Scheme 1）。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

作者首先以吡啶三氟甲磺酸酯1a和3-溴吡啶2a作为模板底物进行条件优化（Table 1）。当以5 mol% NiBr₂(dme)/N1和5 mol% PdCl₂/P1作为催化剂，Zn（2.0 equiv）作为还原剂，无水溴化钾作为添加剂，以DMF作溶剂，底物在60 °C下反应24小时，可以以79%的产率得到联杂芳基产物3a（Table 1，entry 8）。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

得到了最优反应条件后，作者对此反应底物范围进行探索（Scheme 2）。对于六元杂芳基溴化物来说，2-溴吡啶、3-溴吡啶以及4-溴吡啶均可以和吡啶三氟甲磺酸酯偶联得到联杂芳基化合物。同样地，反应条件也适用于各种五元杂芳基溴（3m-3w），包括一些比吡啶更富电子的杂芳环（3m-3o, 3r-3w）以及各种各样的并环杂芳基溴（3x-3aj）均可兼容。除以上3种类型外，部分底物产率低主要是由于副产物（二聚体和脱卤化物）的形成或分离困难造成的。而产率低的底物可以通过进一步优化获得更高的产率（Figure 1）。在最优反应条件下，一系列六元、五元杂芳基溴化物以及并环杂芳基溴化物、杂芳基氯化物均可兼容。以上实验结果表明，反应具有较好的底物适应性和官能团兼容性。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

此外，杂芳基三氟甲磺酸酯的底物适应范围也很广（Scheme 3）。除了在Scheme 2中呈现的供电子基团取代的吡啶三氟甲磺酸酯以外，与电中性（−H, 3au）或吸电子（−CO₂Me, 3aw）取代基相连的吡啶三氟甲磺酸酯也可以发生偶联。此外，更富电子的苯并噻唑（3ax）也可以实现偶联过程。更重要的是，此反应条件可用于合成具有不同电性和位阻的具有挑战性的螯合型联杂环化合物（3aac-3aai），这些化合物可用于药物化学或作为非对称双齿配体。除此之外，该反应还可以实现烯基三氟甲磺酸酯的偶联（3aaj）。此外，作者还尝试了高通量实验（HTE）来探索这些条件对药物化学适用性的情况（Figure 1）。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

总结：

威斯康星大学Daniel J. Weix课题组开发了一种新的Ullmann偶联方法，为联杂芳环化合物的合成提供了一种通用的、可靠的和互补的解决方案。该策略利用了简单易得的起始原料（杂芳基卤化物和酚类），温和的还原条件，表现出良好的官能团耐受性，并对大量杂环化合物表现出出色的兼容性。最后，作者通过高通量实验的探索，实现了以最小的材料成本完成联杂芳环的快速合成。

论文信息：

A General, Multimetallic Cross-Ullmann Biheteroaryl Synthesis from Heteroaryl Halides and Heteroaryl Triflates

Kai Kang, Nathan L. Loud, Tarah A. Di Benedetto, and Daniel J. Weix*

J. Am. Chem. Soc. DOI: 10.1021/jacs.1c10907

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