【有机】多伦多大学Mark Lautens课题组Angew：通过环丙烯开环实现萘酚的去芳构化环丙烷化反应

导读：

近日，多伦多大学Mark Lautens课题组报道了一种温和的铑和酸催化体系，通过环丙烯开环实现2-萘酚衍生物的环丙烷化反应。同时，合成的乙烯基环丙烷分子具有高度化学选择性和可扩展性，并可在不同位点进行进一步的功能化。此外，作者还通过相关的计算和实验进一步阐明了反应的机理。相关研究成果发表在Angew. Chem. Int. Ed.上（DOI: 10.1002/anie.202116171）。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

正文：

萘酚是合成功能化苯或萘衍生物极具吸引力的底物，在制药或农业化学工业中具有重要的价值。去芳构化反应是将平面萘酚转化为复杂3D骨架的一种有效策略。目前，大多数2-萘酚的去芳构化反应主要集中于1-位的官能团化，形成具有叔碳中心的α,β-不饱和酮的产物（Scheme 1a, right）。2018年，游书力课题组开发了一种铑催化体系，实现了2-萘酚的1-位去芳构化胺化反应（Scheme 1b）。相比之下，2-萘酚的3-/4-位官能团化仍未得到充分地探索（Scheme 1a, left）。此外，Harada, Nemoto课题组报道了一种金催化2-萘酚和α-芳基重氮酯合成萘并稠合内酯的策略（Scheme 1c）。该催化剂决定了O-H与原位生成金属卡宾的ortho-C-H插入的选择性，从而使产物保持芳香性。在此，Mark Lautens课题组报道了一种温和的双重催化体系，通过环丙烯开环实现2-萘酚衍生物的去芳构化环丙烷化反应（Scheme 1d），该反应使用环丙烯作为卡宾前体。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

首先，作者以1a与2a作为模型底物，对反应条件进行了大量的筛选（Table 1）。筛选结果表明，以Rh₂(OAc)₄为催化剂，CSA为酸，MgSO₄为添加剂，底物在CH₂Cl₂溶剂中室温下反应，获得81%收率的产物3a，E/Z为4:1。

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在获得上述最佳反应条件后，作者对底物范围进行了扩展（Scheme 2）。首先，在氮原子上含有苯磺酰基保护基的环丙烯底物（3b和3c）比含有甲磺酰基保护基的底物（3d）收率高。含有12元碳环的环丙烯底物也具有良好的反应性（3e）。其次，当萘酚底物对/间位含有不同电子性质的芳基取代基时，均可顺利反应，获得相应的产物3f-3n，收率为42-74%，E/Z为1:1-3:1。萘基上含有溴原子的底物可获得66%收率的产物3o，E/Z为4:1。同样，含有三氟甲苯取代的萘酚底物也具有良好的反应性 （3p）。此外，富电子的二醇底物随着铑负载量的增加和酸负载量的减少可获得中等收率的产物3q，但在标准条件下未能获得产物3r。值得注意的是，两种立体异构体产物通常可通过色谱法分离。

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当以4为底物时，其在标准条件下可与1a进行[4+1]环加成反应，通过重结晶后以49%的收率获得萘基稠合的二氢呋喃产物5（Scheme 3）。

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随后，作者对反应的实用性进行了研究（Scheme 4）。研究表明，乙烯基环丙烷产物3a可顺利进行环氧化（6）、甲基化（7）和Diels-Alder反应（8），并具有出色的非对映选择性。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

此外，作者提出了两种可能的反应途径（Scheme 5）。在path A中，原位生成的活性卡宾配合物首先与萘酚2a反应，然后通过酸催化消除苄基位的羟基，得到产物3d。在path B中，首先2a消除一个水分子生成相应的邻苯醌甲基化物，再与卡宾配合物反应生成3d。因此，作者进行了相关的DFT计算。计算结果表明，path A路径中的卡宾插入/消除的串联过程更为有利。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

为了进一步证明path A的可行性，作者以2a'作为底物，在标准条件下与1a进行反应性的研究（Scheme 6）。2a'可与原位生成的卡宾配合物反应，获得23%收率的环丙烷化产物3a'。由于苄位不存在羟基，不可能从2a'消除水分子，从而表明邻醌甲基化物的形成不是反应的先决条件。上述实验以及DFT计算表明，萘酚2a与原位生成的活性卡宾配合物的反应是通过path A中卡宾插入/水消除的串联过程进行（Scheme 5）。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

总结：多伦多大学Mark Lautens课题组报道了一种温和的双重催化体系，通过环丙烯开环实现2-萘酚衍生物的去芳构化环丙烷化反应。值得注意的是，该策略是2-萘酚衍生物3-/4-位去芳构化双官能团化的罕见例子。同时，通过该策略可获得多种高度官能团化的乙烯基环丙烷衍生物，并可进行进一步的功能化。此外，通过DFT计算和相关实验表明，反应涉及卡宾插入/水消除的串联过程。

论文信息：

Dearomative Cyclopropanation of Naphthols via Cyclopropene

Ring-Opening

Rachel J. Baker, Justin Ching, Teh Ren Hou, Ivan Franzoni, and Mark Lautens*

Angew. Chem. Int. Ed. DOI: 10.1002/anie.202116171

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