Inoue组JACS：高氧化态卫矛碱Euonymine和Euonyminol Octaacetate的高效不对称全合成

导读：

最近，日本东京大学Masayuki Inoue课题组首次实现卫矛碱Euonymine的29步不对称全合成和Euonyminol Octaacetate的24步不对称全合成。相关研究成果发表在近期的《美国化学会志》上（J. Am. Chem. Soc. DOI: 10.1021/jacs.1c11038）。所用关键反应包括：1）三乙胺促进的D-A反应构建B环；2）分子内碘醚化反应构建C环；3）烯烃关环复分解（RCM）反应构建A环；4）一系列底物控制的C-C键和C-O键生成反应构建10个立体中心；5）[3+2]环加成和还原脱硫构建内酯环上2个甲基的立体中心。

背景介绍和逆合成分析（Scheme 1）：

（Scheme 1，来源：J. Am. Chem. Soc.）

二氢-β-沉香呋喃类（dihydro-β-agarofurans）倍半萜，是从卫矛科植物中分离出的常见次级代谢物。卫矛碱Euonymine（1）和其前体Euonyminol Octaacetate（2）都属于高氧化态二氢-β-沉香呋喃类化合物。从结构上来看，卫矛碱Euonymine最复杂，包括含6个乙酰氧基和11个连续立体中心的ABC三环骨架，以及含吡啶二羧酸结构的14元大环内酯。Euonyminol Octaacetate含有和Euonymine相同的ABC三环骨架，具有8个乙酰氧基。两者因为结构和所含取代基的差异，具有不同的生物活性：Euonymine具有抗HIV活性，Euonyminol Octaacetate则对P-糖蛋白具有抑制活性。鉴于两者复杂的化学结构和优秀的生物活性，Euonymine和Euonyminol Octaacetate的全合成很具有吸引力，但其所具有的高氧化态特征使其很难合成。目前为止，Euonymine的全合成尚未有报道，相对简单的EuonyminolOctaacetate也只有White课题组（19步，消旋体，1995/1997）和Herzon课题组（40步，手性，2021）实现其全合成。最近，日本东京大学Masayuki Inoue课题组报道了卫矛碱Euonymine的29步不对称全合成和Euonyminol Octaacetate的24步不对称全合成。

两者的逆合成分析如Scheme 1所示，主要策略是先合成含差异保护基的通用中间体5，然后分别通过和吡啶二羧酸化合物4发生大环内酯反应得到Euonymine（1），通过乙酰化反应得到Euonyminol Octaacetate（2）。中间体5的构建策略依次包括：1）利用化合物11 C2位立体中心控制的MBH反应（Morita−Baylis−Hillman反应）构建C1位立体中心，得到化合物10；2）利用化合物10 C1位立体中心控制的D-A反应构建C10位立体中心，得到B环化合物8；3）利用底物8控制的自由基环化和亲核加成反应构建C5、C6、C7位三个立体中心，得到化合物7；4）化合物7经醚环化和RCM反应，构建C11位立体中心和A环，得到化合物6；5）最后，巧妙运用化合物6 C8位酮羰基和C3/C4位碳碳双键，经一系列官能团化构建剩余的C3、C4、C8、C9位立体中心，得到通用中间体5。该策略的实施需要对反应顺序和中间体相关位置的反应活性进行灵活应用。

B环化合物25的合成（Scheme 2）：

（Scheme 2，来源：J. Am. Chem. Soc.）

作者首先开展B环化合物25的合成。如Scheme 2所示，以(R)-(-)-甘油醇缩丙酮11为起始原料，经Swern氧化-MBH反应，转化成化合物13（88% e.e.）和其异构体C1-epi-13（d.r. = 2.8:1 at C1）。该混合物发生脱丙酮叉-内酯化-TBS保护转化成主要产物10和副产物14。在C1位OTBS大位阻基团的影响下，10和9发生三乙胺促进的立体选择性D-A反应，构建C10位季碳，得到化合物15-endo和15-exo（15-endo:15-exo = 1:2.4）。15经加热脱二氧化碳-选择性环氧化-环氧开环一锅法操作，转化成化合物18（重结晶后>99% e.e.，>10 g）。18经乙酰化保护-双羟基化-MOM保护-单分子共轭碱消除反应（E1cB）-脱乙酰化得到化合物8。8先和甲氧基丙二烯/NIS反应，再发生自由基加成，经自由基中间体24转化成B环化合物25（α:β = 1:1 at C13, NOESY）。

通用中间体5和Euonyminol Octaacetate的全合成（Scheme 3, Table 1）：

（Scheme 3，来源：J. Am. Chem. Soc.）

作者接着开展通用中间体5的合成。如Scheme 3所示，化合物25经1,2加成-脱缩醛化-还原转化成化合物26。26的C13位羟基被TBS保护后，在碘促进下发生立体选择性醚环化，经中间体28构建C环，转化成化合物29。29脱去碘，然后选择性脱C3位羟基上的TBS保护基得到化合物31，后者经Wittig反应转化成化合物33。两个烯烃双键附近较拥挤的化合物33经Table 1筛选出的RCM反应条件，以高达81%的产率成功构建A环，得到ABC三环化合物6。6经底物控制的Rubottom氧化和硼氢化钠还原转化成化合物37，解决C8、C9位立体中心的构建问题。37经丙酮叉保护-脱TBS-内酯还原-TBS保护-底物控制的双羟基化，最终转化成通用中间体5。通用中间体5经醋酸和TBAF脱除所有保护基，再一次性乙酰化八个羟基，实现Euonyminol Octaacetate（2）的全合成（24步，4.76 mg），相关谱图、比旋光度和分离文献一致。

（Table 1，来源：J. Am. Chem. Soc.）

Euonymine的全合成（Schemes 4-5, Figure 1）：

（Scheme 4，来源：J. Am. Chem. Soc.）

对于Euonymine的全合成，作者认为难点是吡啶二羧酸能否和通用中间体5的C3位、C13位羟基发生精准酯化。如Scheme 4所示，作者首先开展了模板反应，以验证吡啶二羧酸C11’位羧酸基团和中间体5的C3位羟基发生酯化反应的可行性。反应如下：1）带两个甲基立体中心的单甲酯化物43，和模仿中间体5 C3位羟基附近位阻环境的冰片42发生酯化反应，只得到副产物45（Scheme 4A）；2）不带两个甲基立体中心的单甲酯化物49，却可以和冰片42发生酯化反应，得到理想产物59（Scheme 4B）。鉴于模板反应现象，作者决定先利用49和中间体5酯化，后期再构建两个甲基立体中心。如Scheme 5所示，中间体5和49成功发生酯化反应，得到化合物51。为了实现Euonymine的全合成，作者设计和实施了两条路线：1）先大环内酯化，再构建内酯环上两个甲基立体中心，最后乙酰化（右侧部分）；2）先构建两个甲基立体中心，再大环内酯化，最后乙酰化（左侧部分）。为此，51经脱C13位TBDPS保护基和皂化反应后转化成53，再大环内酯化得到54。54发生[3+2]环加成反应和还原脱硫，得到两个甲基立体中心相反的非理想产物56（X-ray, Figure S6 in SI），这证明路线一不合适。为此，作者调整为路线二，51先发生[3+2]环加成反应得到理想产物58（58:57 = 3.2:1），58经选择性脱C13位TBDPS保护基-皂化反应-大环内酯化-还原脱硫得到化合物63（X-ray, Figure 1）。最后，63脱除所有保护基再乙酰化6个羟基，实现Euonymine的最终合成（29步，5.10 mg）。相关谱图、比旋光度和分离文献一致。

（Scheme 5，来源：J. Am. Chem. Soc.）

（Figure 1，来源：J. Am. Chem. Soc.）

总结：

总之，Inoue课题组通过对底物控制策略和保护基策略的巧妙运用，实现卫矛碱Euonymine和Euonyminol Octaacetate的高效不对称全合成。该研究所采取的设计思路和方法，对其它高氧化态天然产物的全合成具有参考价值。

论文信息：

Total Synthesis of Euonymineand Euonyminol Octaacetate

Yinghua Wang,† Toshiya Nagai,† Itsuki Watanabe, Koichi Hagiwara, and Masayuki Inoue*

J. Am. Chem. Soc. DOI:10.1021/jacs.1c11038

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