【有机】Au(I)催化烯炔酮与环戊二烯的[4+3]环加成：选择性构建双环[3.2.1]辛基-2-烯

桥环化合物作为一类独特的结构骨架，不仅可用于合成有机催化剂和手性配体，还广泛存在于天然产物中。其中，双环[3.2.1]辛烷作为一类重要的桥环化合物，是许多天然产物和药物活性分子的基本结构骨架（Figure 1）。近年来，有机化学家一直在寻求双环[3.2.1]辛烷骨架的高效合成方法，如通过手性催化剂催化氧烯丙基阳离子、联烯和乙烯金属卡宾与不饱和五元环的对映选择性[4+3]环加成反应，或Pd催化环戊二烯的不对称Heck/羰基化/去对称化反应，亦或是手性催化剂催化1,4-二酮和硝基烯烃的不对称Micheal/Henry反应来构建双环[3.2.1]辛烷骨架（Scheme 1）。但关于活性烯丙基阳离子与环戊二烯的高对映选择性[4+3]环加成反应却鲜有报道。因此，发展高效合成双环[3.2.1]辛烷的方法长期以来一直是化学家的研究重点。

近日，台湾清华大学的刘瑞雄（Rai-Shung Liu）教授课题组报道了一类Au(I)催化的烯炔酮与环戊二烯的[4+3]环加成反应，成功实现了双环[3.2.1]辛基-2-烯骨架的高效合成（Scheme 1）。相关成果发表在ACS Catal.上（DOI: 10.1021/acscatal.1c04483）。

（图片来源：ACS Catal.）

（图片来源：ACS Catal.）

基于课题组的前期研究，作者以烯炔酮（1a）与环戊二烯（2a’或2a）作为模型底物，对金催化剂进行了筛选（Table 1）。首先，作者发现以P(t-Bu)₂(o-biphenyl)AuCl/AgNTf₂为催化体系时，仅得到复杂的混合物。在相同反应条件下，作者将反应时间或温度降低时，发现反应能以73%-80%的产率和良好的非对映选性得到目标产物3a。接着，作者继续对配体催化剂复合物进行筛选，发现当以PPh₃AuCl/AgNTf₂为催化剂时，发现反应能以86%的产率和>25:1 dr值得到产物3a。然后，作者又尝试改变配体和延长反应时间时，反应产率为68%-76%。最后，作者又尝试了多种不同银盐，如AgSbF₆和AgOTf，但产率均低于80%。经过筛选，作者确定了PPh₃AuCl/AgNTf₂为催化剂（5 mol％）、反应温度为0 °C和DCM为溶剂的反应条件。

（图片来源：ACS Catal.）

在最优反应条件下，作者考察了烯炔酮底物的官能团兼容性（Table 2）。首先，作者探讨了R¹取代基对反应的影响，结果显示，当R¹为甲基苯、氯苯和甲氧基苯或噻吩等取代基时，反应能以73%-85%的分离产率和>25:1的exo选择性得到目标产物（3b-3d，3j），而R²为溴苯、甲苯、甲氧基苯、叔丁基苯和环丙基苯取代基时，反应能以75%-89%的产率得到产物3e-3l。随后，作者又继续考察了R³取代基的适用范围。结果表明，当R³为乙基、正丁基、噻吩基或无取代基时，反应能以54%-82%的分离产率得到目标产物（3k-3n）。

紧接着，作者又考察了环戊二烯底物的适用范围（Table 2）。结果显示，当R⁴为苯基取代基或萘基时，苯环带有甲基、甲氧基、卤素时，反应能以63%-91%的分离产率得到目标产物（4b-4j）。此外，当R⁵和R⁶为甲基、苯基和正丁基或噻吩等取代基时，反应同样能以73%-85%的分离产率和良好的立体选择性得到目标产物（4k-4u）。

（图片来源：ACS Catal.）

基于上述底物筛选实验，作者以烯炔酮（1a）与环戊二烯（2a）作为模型底物，重新筛选了催化剂的手性配体，以期实现反应的高对映选择性（Table 3）。首先，作者发现以L1为手性配体时，反应能以71%-76%%的分离产率、>25:1 dr值得到(-)-3a，但对映选择性极差。接着，作者在相同反应条件下，将配体替换成L2时，发现反应能以70%-80%的分离产率得到产物3a，但对映选择性并未得到改变；，而利用L3作为配体时，反应产率和对映选择性进一步降低，手性甚至发生了逆转。最后，作者继续对手性配体进行筛选，发现当将L3替换成大位阻配体时，发现反应能以88%的分离产率、>25:1 dr值和99.9% ee值得到目标产物3a。经过筛选，作者确定了L₄(AuCl)₂/2AgNTf₂为催化剂（5 mol％）、反应温度为25 °C和DCM为溶剂的反应条件。

（图片来源：ACS Catal.）

在优化反应条件下，作者重新考察了烯炔酮底物的适用范围（Table 4）。结果显示，当R¹为甲基苯、氯苯、甲氧基苯、萘基或正丁基等取代基时，反应能以66%-86%的分离产率和>87% ee值得到目标产物（(-)-3b-(-)-3d，(-)-3o-(-)-3q和(-)-3m）。随后，作者研究了R²取代基对反应的影响，结果表明，当R²为甲苯和甲氧基苯时，反应能以70%-88%的产率和优异的对映选择性得到目标化合物（(-)-3f-(-)-3g，(-)-3r-(-)-3s），而当R²为正丁基时，反应仅以55%的反应产率和51.9% ee值目标产物。

紧接着，作者又探讨了环戊二烯底物的官能团兼容性（Table 4）。结果显示，当R⁴为氯苯、甲苯基或萘基时，反应能以73%-87%的分离产率和优异的立体选择性得到目标产物（(-)-4o-(-)-4p，(-)-4s）。同样的，当R⁵和R⁶为甲基、正丁基或酯基等取代基时，反应同样能以56%-83%的分离产率和>93%的对映选择性得到目标产物（(-)-4q-(-)-4r，(-)-4t-(-)-4u）。

（图片来源：ACS Catal.）

基于优化的反应条件，作者考察了不同烯炔酮底物与双苯基环戊二烯的反应情况（Table 5）。结果显示，当R¹为苯、氯苯和甲基苯时，反应能以55%-74%的分离产率和>95% ee值得到目标产物（(-)-5a-(-)-5c），当R²和R³分别为苯基和正丁基时，反应能以69%的产率和89.4% ee值得到产物(-)-5d。此外，当R²为正丁基时，反应仅以40.6% ee值得到目标产物(-)-5e。

（图片来源：ACS Catal.）

紧接着，作者对该反应产物的衍生化进行了研究（Scheme 2）。首先，作者以(-)-3a为反应底物，经PCC催化的氧化开环反应以87%的产率和96.8% ee值得到开环产物(-)-6a，再经Pd/C还原以良好的产率得到化合物(-)-6d，且手性纯度没有丢失。然后，作者利用mCPBA氧化(-)-3a，以80%的产率和96.8% ee值得到环氧化合物(-)-6b。最后，作者以(-)-3a为起始原料，直接经H₂还原，能以81%的产率和97.6%的手性纯度得到单一立体异构体(-)-6c。衍生化研究说明了桥环产物可以作为中间体来合成其他结构，进一步证明了该合成方法的实用价值。

（图片来源：ACS Catal.）

最后，作者使用DFT计算实验对反应机理进行了研究（Figure 2）。首先，Au(I)复合物与底物1反应得到Au-π-炔烃复合物A，再经环氧中间体TS₁得到1,3-偶极中间体B。接着，1,3-偶极中间体B与环戊二烯发生亲电反应得到烯丙基阳离子中间体C。最后，中间体C经C-C键旋转LAu⁺得到构象异构体C₁，再经关环反应得到D₁，D₁脱除 LAu⁺复合物得到目标化合物3。

（图片来源：ACS Catal.）

小结：台湾清华大学的刘瑞雄教授报道了Au(I)催化的烯炔酮与环戊二烯的[4+3]环加成反应，合成了双环[3.2.1]辛基-2-烯骨架化合物。该反应条件温和、官能团兼容性好及立体选择性高，且产物可通过反应衍生为其他常见的官能团，在药物化学和有机合成中具有实用性。

论文信息：

Gold(I)-Catalyzed Highly Diastereo- and Enantioselective Constructions of Bicyclo[3.2.1]oct-6-ene Frameworks via (4 +3)-Cycloadditions

Sudhakar Dattatray Tanpure, Tung-Chun Kuo, Mu-Jeng Cheng, and Rai-Shung Liu*

ACS Catal. DOI: 10.1021/acscatal.1c04483

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