【有机】J. Yamaguchi课题组最新Chemical Science：双环氮杂芳烃的开环氟化反应

氟是最重要的化学元素之一，其在药物、农药和材料科学中发挥着至关重要的作用。特别是在药物化学中，将氟原子引入到药物分子内可以有效改善其脂溶性和代谢稳定性。近年来，分子内的氟原子效应已经得到广泛的研究，相应的氟化方法也得到了深入的探索，其中最传统的氟化方法为亲电氟化法。而在现存的方法中，通常是在保持起始原料碳骨架不变的条件下实现氟化过程，而涉及骨架结构变化的氟化过程较少。

开环氟化过程近期得到了广泛的关注（Figure 1A）。虽然开环氟化最近有过很多报道，但是大多数反应都仅仅局限在诸如环氧乙烷、环丙烷、环丁烷、氮丙啶等三元或四元张力环的开环氟化，而五元及更大环的开环氟化过程报道的却很少。Lectka、Leonori、Ma、Yao等课题组在此领域进行了重要的探索工作（Figure 1B, Figure 1C）。然而，这些发展出的方法均需要特定结构的起始原料才可实现，而芳香环的开环氟化过程以及不对称开环氟化过程并未有报道过。

最近，早稻田大学Junichiro Yamaguchi教授课题组首次实现了双环氮杂芳烃的开环氟化反应。其选用Selectfluor作为亲电氟化试剂，通过开环氟化过程实现了三级C-F键的构建。此外作者还对反应的机理以及对映选择性氟化过程进行了探索。相关成果发表在Chem. Sci. 2022, DOI: 10.1039/D1SC06273E上。

（图片来源：Chem. Sci.）

作者首先以1A 作为模板底物进行条件筛选（Table 1）。当使用Selectfluor（1.0 equiv）作为氟化试剂，底物在乙腈为溶剂中，80 °C下反应24小时，可以以接近当量的产率实现产物2A的合成（Table 1, entry 5）。

（图片来源：Chem. Sci.）

在得到最优条件后，作者对此反应的底物范围进行探索（Scheme 1）。大部分底物均可兼容此反应条件，实现开环氟化过程。而对于部分底物，如1AC和1AE，在体系中加入1当量的NaClO₄即可有效的提高反应产率。虽然加入NaClO₄的确切作用还不是很清楚，但作者认为可能是中间体中阴离子交换会影响C3位质子的酸性，从而促进反应。整体来说，反应的底物适应性和官能团兼容性较好。

（图片来源：Chem. Sci.）

随后，作者对反应的机理进行初步探索。作者以1M作为底物，通过核磁共振实验得出N-N键的断裂和氟化过程是接连进行的（Figure 2A）。随后作者通过控制实验得出氟化试剂的共轭碱的碱性对此开环氟化过程至关重要。此外，在反应中，使用诸如TEA或4这种pK_a较高的碱有助于反应高效进行（Figure 2B）。接下来，作者分别使用C2或C3位取代的底物（5或7）对反应进行尝试。实验结果表明当C2位有取代基时，开环反应是不发生的。而要想实现开环反应，底物在C3位必须要有取代基，否则其酸性C-H脱去质子后会重建芳香体系，从而抑制了开环过程（Figure 2C）。最后，作者还利用手性氟试剂对此开环氟化反应的不对称版本进行了初步的探索（Figure 2D）。

（图片来源：Chem. Sci.）

最后，作者对合成出的产物进行了多样的衍生化，实现了多种含氟化合物的合成（11-17），从而证明了此合成方法的实际应用价值（Scheme 2）。

（图片来源：Chem. Sci.）

总结：

早稻田大学J. Yamaguchi教授课题组发展了双环氮杂芳烃的开环氟化策略，通过N-N键的断裂实现开环并构建了三级C-F键。机理研究表明亲电氟化试剂Selectfluor不仅作为氟源，其还可以作为碱来促进开环过程。此方法的发展为含氟化合物的合成提供了新的思路和方法。

论文信息：

Ring-opening fluorination of bicyclic azaarenes

Masaaki Komatsuda, Ayane Suto, Hiroki Kondo, Jr Hiroyuki Takada, Kenta Kato, Bunnai Saito and  Junichiro Yamaguchi*

Chem. Sci. DOI: 10.1039/D1SC06273E

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