【有机】ACS Catal：N-酰基-3,5-二甲基吡唑的对映选择性α‑卤化

碳卤键不仅广泛存在于生物活性分子和药物分子中，而且能够作为合成海洋天然产物的中间体。鉴于碳卤键的重要性，有机化学家一直在寻求碳卤键的高效合成方法。在过去的几十年中，有机化学家提出利用1,3-二羰基化合物、醛和酮的α-卤化反应构建碳卤键的方法，其中羰基化合物的对映选择性亲电α-卤化是构筑碳卤键最为常见的方法之一。2001年，Lectka等人报道了金鸡纳生物碱催化酰氯的对映选择性卤化和酯化，成功实现了对映选择性α‑卤化（Scheme 1a）。Shibata课题组和Sodeoka课题组分别于2009年和2010年报道了N-酰亚胺的催化对映选择性α-氯化（Scheme 1a）。2021年，Meggers等人利用铑催化N-酰基吡唑与TfCl的反应成功实现对映选择性α-氯化，但此反应底物仅限于N-芳基乙酰亚胺，且需要化学计量的腐蚀性TfCl。至今为止，实现不同底物的对映选择性α‑卤化取得了显著成果，但关于酰胺或酯的对映选择性α-卤化以实现碳氯键的构建却鲜有报道。

基于课题组先前的研究（Scheme 1b），日本名古屋大学的Kazuaki Ishihara教授课题组报道了一类Cu(II)催化的N-酰基-3,5-二甲基吡唑的对映选择性α‑卤化反应，成功实现了酰胺的对映选择性α-卤化（Scheme 1c）。相关成果发表在ACS Catal.上（DOI: 10.1021/acscatal.1c05500）。

（图片来源：ACS Catal.）

基于课题组的前期研究，作者以N-苯基乙酰基-3,5-二甲基吡唑（1b）作为模型底物，以N-氯代丁二酰亚胺为氯源，对配体和碱进行了筛选（Table 1）。首先，作者发现以L1为配体和2,6-二甲基吡啶为碱时，反应产率仅为8%。接着，在不加入碱的反应条件下，作者发现反应能以54%的产率得到目标产物2b，但ee值仅为32%。相同反应条件下，作者改变催化剂，发现反应产率略有下降，但ee值仍较低。然后，作者将L1替换成L2，发现反应能以90%的产率和96% ee值得到目标产物2b。最后，作者又尝试了多种不同配体，但产率和ee值均低于90%。经过筛选，作者确定了Cu(OTf)₂（10 mol%），为催化剂、L2（11 mol%）为配体和DCM为溶剂的反应条件。

（图片来源：ACS Catal.）

在最优反应条件下，作者考察了N-酰基-3,5-二甲基吡唑底物的官能团兼容性（Table 2）。结果显示，当R为带有甲基、硝基和溴等取代基的苯环时，反应能以83%-96%的分离产率和>94%的ee值得到目标产物（2b-2g）。而R为丙烯基、乙烯基、苯甲基、甲氧基甲基、甲基、丁基、丙炔基和丙酮基时，反应能以70%-95%的产率和84%-94%的ee值得到目标化合物（2h-2j、2l-2p）。此外，当底物为N-Boc吲哚乙基酰胺衍生物、石胆酸衍生物和奥沙普秦衍生物时，反应同样能以63%-99%的分离产率和良好的立体选择性得到目标产物（2k、2q、2r）。

（图片来源：ACS Catal.）

接着，作者以N-溴代丁二酰亚胺为溴源，对α‑溴化反应进行了研究，并考察了N-酰基-3,5-二甲基吡唑底物的适用范围（Table 3）。结果显示，当R为苯基、对甲基苯基、苯甲基、N-Boc吲哚甲基、甲氧基甲基、环状缩醛、丙炔基和苯乙基时，反应能以44%-93%的产率和61%-96%的ee值得到溴代产物（3b-3c、3j-3l、3s、3o、3t）。

（图片来源：ACS Catal.）

为了更好地理解反应机理，作者对Cu复合物的共结晶结构进行了研究（Figure 2）。结果显示，芳基基团在空间上与Cu中心接近，作者推测是因为π-Cu相互作用，且认为此相互作用对于催化活性和不对称诱导是至关重要的。此外，为了得到溶液状态下Cu复合物的结构信息，作者对L1·Cu(OTf)₂·1a和L2·Cu(OTf)₂·1a的电子自旋共振谱进行了研究（Figure 3）。结果表明，复合结构L2·Cu(OTf)₂·1a从四面体扭曲的L1·Cu(OTf)₂·1a变为轴向平面结构取决于两种不同的配体（萘基和-OTf）的位置。

（图片来源：ACS Catal.）

（图片来源：ACS Catal.）

小结：名古屋大学的Kazuaki Ishihara教授课题组报道了Cu(II)催化的N-酰基-3,5-二甲基吡唑的对映选择性α‑卤化反应，成功实现了酰胺的α-卤化。该反应条件温和、官能团兼容性好及立体选择性好，且产物可通过反应衍生为其他常见的官能团，在药物化学和有机合成中具有实用性。

论文信息：

A π−Cu(II)−π Complexas an Extremely Active Catalyst for Enantioselective α‑Halogenation of N-Acyl-3,5-dimethylpyrazoles

Kazuki Nishimura, Yanzhao Wang, Yoshihiro Ogura, Jun Kumagai, and Kazuaki Ishihara*

ACS Catal. DOI:10.1021/acscatal.1c05500

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