【有机】烟台大学孙凯/张震合作 Org. Lett.：K2S2O8/I2促进的亲电硒环化构建七元硒-苯并[b]氮杂䓬

导语

有机硒化合物，尤其是硒杂环化合物，因其在医学和材料科学中具有显著的应用价值而被广泛研究。目前，已有多种构建硒杂环化合物的方法相继被探索和报道。其中，由二硒醚化物促使的环化反应是最具代表性的一种策略。然而，该领域所涉及的反应主要集中在构建具有5元或6元环的杂环产物，而专门用于构建7元硒杂环的方法很少报道。在仅有的几例报道中，主要以芳基-炔烃类结构为底物，反应中或需要化学计量的金属氧化剂（FeCl₃），或受到二芳基二硒化物的限制（仅有二苯基二硒化物研究），进一步影响了反应的实际应用。

最近，烟台大学张震博士与孙凯副教授合作报道了一种新颖且简单的有机硒参与的七元环化反应，通过区域选择性硒化和7-exo环化构建重要的硒-苯并[b]氮杂䓬分子。相比于一些杂原子诱导的环化过程，该策略的成功实现不仅代表了对硒环化底物的新探索，而且为合成多种硒基苯并[b]氮杂䓬类化合物提供了一种简便易行的方法。相关研究成果近期发表在Org. Lett.（DOI: 10.1021/acs.orglett.2c00387）。

通讯作者简介

张震，博士，烟台大学化学与化工学院讲师。2018年毕业于中国农业大学化学专业，获理学博士学位，同年进入烟台大学化学与化工学院开展研究工作。主要研究方向为金属有机化学，有机硒化学。目前已在Angew. Chem. Int. Ed.、Org. Lett.、Chem. Comm.、Adv. Synth. Catal.、Org. Chem. Front.等期刊发表研究论文10余篇，申请国家发明专利3项，授权1项。

前沿科研成果

K₂S₂O₈/I2促进的亲电硒环化构建七元硒-苯并[b]氮杂䓬

图1. 二硒醚参与的硒环化反应探索

（图片来源：Org. Lett.）

考虑到反应过程将面临两个挑战：（i）在底物存在两个烯基的情况下，烯烃的硒化会在区域选择性上。（ii）硒化后应克服另一个竞争途径，即提供5元二氢吲哚的5-exo环化。首先，作者对反应条件进行了优化。以N-烯丙基-4-甲基-N-(2-(1-苯基乙烯基)苯基)苯磺酰胺（1a）和二苯基二硒化合物（2a）为底物，乙腈作为溶剂进行反应，通过对氧化剂、溶剂及温度等因素的考察筛选，最终确定在K₂S₂O₈为氧化剂硝基甲烷为溶剂，40 ℃下以最高产率得到目标分子。基于优化的反应条件，作者对底物普适性进行了探究。首先对不同的二芳基硒类化合物进行了探究，当苯环对位连有不同取代基时，给电子基效果比吸电子具有更好的反应活性，在空间效应上，邻、间、对位取代的底物均以优良的产率得到目标化合物。多取代基、噻吩、萘、烷基硒等化合物也具有良好的反应性。

图2. 二苯硒类化合物的底物普适性研究

（图片来源：Org. Lett.）

接下来又对二烯底物普适性进行探究，首先是苯胺部分芳环上的取代。苯环的5位取代时，无论给电子、吸电子或卤素基团，该反应都以优良的产率得到目标化合物。对于其他位置的取代也有较好的反应性。随后，作者研究了烯烃苯环上取代基的影响，发现不管是给电子还是吸电子基团均表现出良好的反应性。

图3. 苯环上取代基的底物普适性研究

（图片来源：Org. Lett.）

值得一提的是，作者进行了一系列的衍生化应用研究，例如通过脱除Ts保护基，有望使产物实现其他胺化或酰胺化的转化。通过简单的氧化可以脱除硒取代基，实现非硒化的七元苯并[b]氮杂䓬分子的构建。此外，作者还进行了克级反应，其反应产率并未发生较大的变化。

图4. 硒化苯并[b]氮杂䓬化合物3的衍生化和克级反应

（图片来源：Org. Lett.）

最后，为了探究该反应机理，作者通过一系列控制试验，结合文献报道，提出了该反应的一个可能反应机理。在反应开始时，二硒化物被K₂S₂O₈或I₂在温和条件下氧化生成RSe⁺中间体。或是由于空间位阻，生成的RSe⁺更容易与烯丙基的双键反应形成有利的硒鎓阳离子A（路径 b）。随后，分子内亲电环化可通过竞争性的七元或五元环化途径（路径c、d） 产生七元苯并[b]氮杂䓬或五元二氢吲哚结构。然而，在整个反应过程中仅观察到3的形成，作者推测这可能是由于生成的中间体苄基阳离子B相比于鎓离子B'更稳定。最后，中间体B进行去质子化，得到产物 3。

图5. 推测的反应机理

（图片来源：Org. Lett.）

综上所述，作者提出了一种反应条件温和、高区域选择性的苯并硒化七元环化反应，该过程无需过渡金属的参与，具有广泛底物范围和良好官能团耐受性。此外，对产物的进一步转化和克级反应实验的研究揭示了这种方法具有良好的应用前景。

研究工作实验部分主要由硕士生王世龙和谭朋朋完成，烟台大学为唯一通讯单位，张震老师为第一和通讯作者，孙凯副教授为共同通讯作者。研究工作得到了山东省自然科学基金（ZR2020QB003）和烟台大学博士启动基金（HY19B07）的支持。

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