【人物与科研】华东师范大学刘路教授课题组OL：铑催化下通过硒酯和重氮的1,4-酰基迁移反应高立体选择性的合成含硒四取代烯烃

导语

有机硒化合物在癌症预防、免疫调节、合成化学、化学催化、功能材料、药物以及食品工程中有重要应用，因此有机硒化合物的开发受到了越来越多的关注。碳碳双键作为基础的有机骨架之一，将硒原子引入烯烃是获得含硒化合物的重要策略。尽管已经开发了诸多合成含硒烯烃的方法，但是立体选择性的获得非环状的四取代含硒烯烃仍然是一个巨大的挑战。近日，华东师范大学刘路教授课题组开发了一种快速获得含硒四取代烯烃的方法，相关成果在线发表在Organic Letters（DOI: 10.1021/acs.orglett.2c00477）。

刘路教授简介

刘路，华东师范大学化学与分子工程学院教授、博士生导师，化学院教学指导分委会副主任、有机化学学科主任。2001年本科毕业于华东师范大学化学系，2010年在华东师范大学获得博士学位，师从张俊良教授。同年进入美国Miami大学Hong Wang小组进行博士后研究。2013年7月回到华东师范大学任教。研究领域包括重氮参与的卡宾转移反应、不对称催化、新型手性膦催化剂的设计与应用以及有机发光材料的设计与合成等。研究成果在Chem. Soc. Rev.、Nat. Commun.、J. Am. Chem. Soc、Angew. Chem. Int. Ed.、Chem. Sci.、ACS Catal.等国际知名杂志上发表文章50多篇。获得荣誉包括上海市浦江人才计划（2014），华东师范大学本科教学年度贡献奖（2018），2018年华东师范大学自然科学二等奖（第一完成人，2019），入选英国皇家化学会ChemComm Emerging Investigators（2020），晋升为中国化学会高级会员（2021）。

刘路教授团队简介

刘路教授团队长期致力于卡宾转移反应的研究（图1），主要包括卡宾参与的苯酚、萘酚、甲苯的高位点选择性碳氢键活化反应（J. Am. Chem. Soc. 2014, 136, 6904；Angew. Chem. Int. Ed. 2016, 55, 14807；Chem. Sci., 2016, 7, 1988；Angew. Chem. Int. Ed. 2017, 56, 2749；Chem. Soc. Rev. 2016, 45, 506；Chem. Commun, 2017, 53, 10164；Chem. Sci., 2019, 10, 6553）和串联的环化及去芳构化反应（Chem. Commun. 2016, 52, 2257；Chem. Commun., 2016, 52, 9351；Org. Lett. 2018, 20, 6444；Chem. Commun., 2020, 56, 8202）。

图1. 重氮参与的C(sp²)-H活化反应

前沿科研成果

铑催化下通过硒酯和重氮的1,4-酰基迁移反应高立体选择性的合成含硒四取代烯烃

含硒化合物在生物体中发挥着不可替代的作用，包括免疫调节、生物代谢、预防癌症以及疾病防治等方面，此外，有机硒还常用于合成化学、催化剂、功能材料、药物以及食品工程中（图2a），因此有机硒化合物的开发受到了越来越多的关注。碳碳双键作为基本的有机结构之一，将硒元素引入烯烃是获得有机硒化合物的重要策略。获得含硒烯烃的方法主要有3种，首先炔烃的加成反应是获得含硒烯烃最为广泛的方法；其次，卤代或硼代烯烃和含硒试剂的交叉偶联也能高效的提供二取代含硒烯烃；最后，C(sp²)-H键硒化反应是近年来开发的快速获得含硒烯烃的方法（图2b）。然而，在上述的合成方法中底物范围和立体选择性是不得不考虑的问题，因此，立体选择性的合成非环状的含硒四取代烯烃仍然是一个巨大的挑战。

图2. 含硒化合物及含硒烯烃的合成

（来源： Organic Letters）

此前，刘路课题组已经开发出一种通过1,4-酰基迁移反应快速构建含硫四取代烯烃的方法（Nat. Commun. 2021, 12, 7298），在此基础上，进一步开发了一种铑催化下使用硒酯和重氮化合物通过1,4-酰基迁移反应立体选择性的构建含硒四取代烯烃的方法，值得注意的是，硒酯在该反应中作为硒化和酰基化试剂（图3）。该反应具有条件温和、反应速率快、收率高、应用范围广、原子经济性、高立体选择性以及低催化剂用量等特点。

图3. 含硒四取代烯烃的合成

（来源： Organic Letters）

作者通过条件优化，发现醋酸铑是最优条件。然后对底物的适用性进行了考察。首先对于重氮部分进行了考察（图4），重氮取代基是芳基（3a-3j）、烷基（3l-3n）、杂环（3o）及炔基（3p-3s）时均能以优异至中等的收率获得1,4-酰基迁移产物。当使用端基为氢的重氮时可以获得三取代含硒烯烃的产物（3k）。重氮酯同样适用于该反应，可以得到相对应的烯烃3t和3u。

图4. 重氮化合物的适用范围

（来源： Organic Letters）

接下来，作者对硒酯的适用范围进行了探究（图5），苯环上有不同取代基的硒酯均能以良好的收率获得相应的四取代烯烃（3v-3z）。烷基取代的硒代酸酯也能顺利进行1,4-酰基迁移反应（3aa-3bb），并没有监测到1,2-迁移的Stevens重排产物。此外，包括苯甲酰基、丙酰基以及特戊酰基在内的多种酰基在标准条件下均能顺利发生1,4-酰基迁移反应（3aa-3ff）。随后作者对扩环反应进行了尝试，使用5-7元的环状硒酯可以分别获得8-10元含硒化合物（4a-4h）。值得关注的是，可以通过对14元环状硒酯进行两次扩环反应获得20元的大环含硒内酯化合物4i。由于反应条件温和、操作简单，该反应还适用于生物活性分子的后修饰，含有吉非罗齐、胆固醇、薄荷醇以及布洛芬结构的硒酯均适用于该反应（5-8）。

图5. 硒酯的适用范围

（来源： Organic Letters）

扩大规模试验中可以将催化剂用量降低至千分之二，在2 mmol规模的反应中可以以70%的收率获得含硒四代烯烃产物3e，随后通过Suzuki偶联获得衍生产物9（图6a）。为了进一步探究反应机理，作者进行了交叉试验（图6b），结果表明能以优异的产率获得3v和3ee，但并没有监测到交叉产物3v’和3ee’的生成，这说明该1,4-酰基迁移经历了分子内迁移的过程。

图6. 规模制备及交叉实验

（来源： Organic Letters）

随后作者提出了一个合理的反应途径（图7）。首先重氮2a在Rh₂(OAc)₄催化下分解得到铑卡宾IA，随后与硒代酯反应获得金属结合的硒叶立德IB，金属随后离去得到自由叶立德IC，最后IC通过分子内的1,4-酰基迁移形成高立体选择性产物3a。

图7. 可能的反应机理

（来源： Organic Letters）

总结：

作者通过硒酯和重氮的1,4-酰基迁移反应获得了高立体选择性的含硒四取代烯烃，并且该反应可用于环状硒酯类化合物的扩环反应以及生物活性分子的后修饰，为合成含硒四取代烯烃提供了一种高效策略。进一步的合成应用以及含硒四取代烯烃的光物理性质研究正在进一步开展中。这一成果近期发表于Organic Letters (DOI：10.1021/acs.orglett.2c00477)，华东师范大学18级博士生刘迅绅和18级本科生李名家为本文的共同第一作者，本科生董可心和研究助理彭绍庭参与了该课题的研究，华东师范大学刘路教授为该论文的通讯作者 (论文作者：Xun-Shen Liu, Mingjia Li, Kexin Dong, Shaoting Peng, and Lu Liu)。上述研究工作得到了国家自然基金科学委(21971066, 22171088)、上海市科委项目(18JC1412300)的资助。

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