【有机】华东理工大学曹松课题组OL：实现DBN介导的α-(三氟甲基)芳基乙烯与二唑、三唑、四唑以及伯胺、仲胺、环仲胺的加成反应

α-(三氟甲基)芳基乙烯是重要的含三氟甲基的有机合成中间体，在有机合成中有广泛的应用。它可通过烯丙基脱氟偶联、ipso-脱氟官能团化、环加成以及加成反应/双官能化加成反应合成各种结构多样的含氟化合物。近几年来，偕二氟烯烃的合成及其新反应的研究成为氟化学的研究热点，这同时也带动了α-(三氟甲基)芳基乙烯研究的深入。以α-(三氟甲基)芳基乙烯为底物在不同的反应条件下可以合成结构迥异的偕二氟烯烃。这主要归因于α-(三氟甲基)芳基乙烯的三氟甲基的碳氟键在碱、亲核试剂或自由基等存在下相对容易断裂。然而，α-(三氟甲基)芳基乙烯不涉及碳氟键断裂的加成反应或双官能团加成反应的研究报道较少，仍然处于起步阶段。考虑到三氟甲基在医药、农药的重要应用以及三氟甲基团的稀缺性，近两年来，华东理工大学曹松课题组开始了不涉及碳氟键断裂的α-(三氟甲基)芳基乙烯加成反应的研究。该课题组在成功实现α-(三氟甲基)芳基乙烯与TMSCN的加成反应的基础上（Org. Lett., 2021, 23, 5853−5858），最近，又报道了DBN介导的α-(三氟甲基)芳基乙烯与二唑、三唑、四唑以及伯胺、仲胺、环仲胺的加成反应。相关研究成果发表于Org. Lett.（DOI: 10.1021/acs.orglett.2c00410）。

邻位三氟甲基胺类化合物以及邻位三氟甲基-N-取代氮杂环类化合物在医药中有广泛的应用（Figure 1）。因此，人们研究出很多方法来合成邻位三氟甲基胺类化合物（Scheme 1）。但这些方法有的要用到昂贵的三氟甲基化试剂，有的要用到贵金属或重金属盐作为催化剂，有的只能合成β-CF₃的支链胺，而已报道的β-CF₃的直链胺的合成步骤比较繁琐。因此，探索一条高效、简洁、实用、应用广泛的合成β-CF₃的直链胺和β-CF₃的直链氮杂环方法显得十分必要。

Figure 1. 含β-CF₃胺和β-CF₃的氮杂环片段的生物活性化合物

（图片来源：Org. Lett.）

Scheme 1. 合成邻三氟甲基胺类化合物的方法

（图片来源：Org. Lett.）

α-(三氟甲基)芳基乙烯与含氮亲核试剂十分容易发生脱氟反应，在不同的条件下生成偕二氟烯烃或者单氟烯烃。因此，有效地抑制脱氟反应，保留三氟甲基而发生氮亲核加成反应是一个具有挑战意义的课题。首先，作者以原料α-(三氟甲基)芳基乙烯1a与1H-1,2,4-三氮唑2a的反应作为模版反应进行反应条件优化。作者发现碱对加成反应的顺利进行至关重要。在所筛选的各种碱中，无论是有机碱还是无机碱，无论是强碱还是弱碱，只有DBN（1,5-二氮杂双环[4.3.0]-5-壬烯）能以较好的收率得到加成产物。即使结构十分相近的DBU（1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯）也不能使反应有效进行。当使用DBN（4.0当量）作为碱，DMF为溶剂，以等当量的1a与2a在室温下反应10小时，加成产物3aa的GC收率可以达到89%，而脱氟产物5aa只有8%（entry 12）。出乎意料的是在Table 1的任何反应条件下，没有偕二氟烯烃的生成。

Table 1. 反应条件筛选

（图片来源：Org. Lett.）

在最优反应条件下，作者首先对α-(三氟甲基)芳基乙烯的适用范围进行了考察（Scheme 2）。α-(三氟甲基)芳基乙烯的苯环的取代基的电负性对反应收率有很大影响。苯环上含有强或中等推电子基团的底物明显不利于反应的进行。苯环上含有强或中等吸电子基团的底物反应活性较强，0.5或1.0当量的DBN和更短的反应时间（1或5小时）就能以较好的收率得到加成产物。该反应表现出很好的官能团兼容性，如苯环上卤原子、酯基、羰基、甲酰基、氰基、三氟甲基、硝基等以及萘环、噻吩环均能耐受。苯环上取代基的位置也对反应影响很大，邻位有取代基的底物不能发生反应。为了验证该方法的实用性，作者在最优条件下还对1r的加成反应进行了克级放大，加成产物3ra 收率可以达到80%。

Scheme 2. α-(三氟甲基)芳基乙烯的适用范围

（图片来源：Org. Lett.）

接下来，作者进一步探索了氮亲核试剂的适用范围（Scheme 3）。吡唑、吲唑、苯并三氮唑、四氮唑等多种不同结构的氮杂环均能与1r顺利反应，并以中等至良好的收率得到相应加成产物。药物和农药的活性片段如4(3H)-喹唑啉酮(2k)、琥珀酰亚胺(2l)和甲巯咪唑(2m)在该体系中表现出良好的反应能力。令人们惊喜的是环仲胺、仲胺以及伯胺等含氮亲核试剂也是很好的底物，在最优条件下均能顺利发生加成反应。这进一步证明了该方法的广泛适用性。但遗憾的是只含一个氮的杂环和苯胺作为底物时，没有反应发生，回收得到原料。

Scheme 3. 氮亲核试剂的范围

（图片来源：Org. Lett.）

最后，作者还改变了反应条件实现了α-(三氟甲基)芳基乙烯与氮亲核试剂的脱氟胺化反应（Scheme 4）。在K₂CO₃的存在下，α-(三氟甲基)芳基乙烯1a、1x和1y分别与2.0当量的三唑2a和二唑2b在40 ℃反应10小时，可以以优异的产率和优异的Z/E选择性合成含有单氟烯烃的1,3-二胺产物。富电子的α-(三氟甲基)芳基乙烯有利于反应，而缺电子的α-(三氟甲基)芳基乙烯不能反应。大部分含氮亲核试剂也不适用于该条件。因此，通用的反应条件还需要进一步研究。

Scheme 4. α-(三氟甲基)芳基乙烯的二胺化反应

（图片来源：Org. Lett.）

综上所述，作者报道了一种简洁、高效的DBN介导的α-(三氟甲基)芳基乙烯与二唑、三唑、四唑以及伯胺、仲胺、环仲胺的亲核加成反应。该反应无需过渡金属参与，具有条件温和、底物适用范围广、官能团兼容性好、原子经济性高、可进行克级放大的优点。考虑到原料α-(三氟甲基)芳基乙烯已有多种方法可以制备，因此，该方法为合成含β-CF₃胺基和含β-CF₃氮杂环药效团的生物活性化合物提供了一条简单实用的方法。

该论文的第一作者为华东理工大学博士研究生贺菁菁，通讯作者为曹松教授。上述研究工作得到了国家自然科学基金的资助。

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