【人物与科研】新乡医学院高庆贺课题组：首例利用二叔丁基过氧化物作为二碳单元并应用于7-甲基唑并[1,5-a]嘧啶衍生物的合成

导语

过氧化物作为一种绿色经济、稳定高效的自由基引发剂，被广泛应用于自由基反应。其容易在高温或光照条件下发生O–O键断裂产生烷氧基自由基。随后，烷氧基自由基既可引发自由基，也可通过进一步的β消除，得到一分子酮和一个甲基自由基。近年来，随着人们对过氧化物认识的不断深入，过氧化物作为多功能甲基化试剂已有诸多报道，但其所产生的酮分子在反应中往往作为副产物被丢弃。近日，新乡医学院高庆贺副教授课题组偶然发现二叔丁基过氧化物（DTBP）能够作为丙酮供体高效、高选择性合成7-甲基唑并[1,5-a]嘧啶衍生物。在该反应中，DTBP既作为氧化剂又作为C2环化单元和3(5)-氨基唑以及芳香醛发生氧化自由基环化反应，该反应只需在二氯乙烷中加热即可实现高效转化（图1）。相关研究成果以“Di-tert-butyl peroxide as an effective two-carbon unit in oxidative radical cyclization toward 7-methylazolo[1,5-a]pyrimidines”为题发表在Org. Chem. Front., 2022, （DOI: 10.1039/D2QO00381C）。

图1. 二叔丁基过氧化物作为C2环化合成7-甲基唑并[1,5-a]嘧啶衍生物

（来源：Org. Chem. Front.）

高庆贺副教授简介

高庆贺，博士，新乡医学院药学院副教授，硕士生导师。2016年毕业于华中师范大学，师从吴安心教授。同年就职于新乡医学院，2018年入选新乡医学院“太行青年学者”。先后主持国家和地方科研项目3项。以通讯作者或第一作者在Organic Letters、Organic Chemistry Frontiers、Advanced Synthesis & Catalysis、Journal of Organic Chemistry等高水平刊物发表学术论文20余篇。受邀参编国际著作1章，并获国家发明专利授权6项。

前沿科研成果

基于二叔丁基过氧化物参与的氧化自由基环化反应合成7-甲基唑并[1,5-a]嘧啶衍生物

吡唑并[1,5-a]嘧啶是一种稠合的5并6含氮杂环，作为一种优势类药骨架广泛存在于一些具有抗癌、抗感染、抗炎等作用的生物活性分子或药物分子中。目前，药物化学家们仍在利用这一特殊骨架不断开发和扩充药物分子库。甲基效应的存在使得7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶在药物分子发现中非常受欢迎，但由于含甲基的1,3-双亲电试剂与3(5)-氨基唑环缩合反应的区域选择性差，相关的合成方法还未得到长足发展。因此，急需开发一种新型的7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶合成策略。 近年来，利用DTBP作为碳源在产物结构中引入甲基已有诸多报道，作者设想通过后期安装甲基从而实现7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶化合物的构建，同时解决区域选择性问题。但作者意外得到了DTBP作为C2环化单元构建的杂环骨架，同时区域选择性的实现了在唑并[1,5-a]嘧啶骨架的7位引入甲基。

图2. 具有药理活性的7-甲基唑并[1,5-a]嘧啶和DTBP参与的化学转化

（来源：Org. Chem. Front.）

首先，作者对反应条件进行优化，在确定最佳反应条件后，对反应底物的普适性进行探究，作者发现各种芳香醛都能选择性地生成相应的甲基化产物，并且杂芳基也适用于这一反应。而链状烷基醛如正丁醛作为底物时未能合成预期产物，而是生成了7-乙基-5-丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶(5)。该反应不存在明显的空间位阻效应，但是存在明显电子效应。值得注意的是，天然产物或药物分子衍生化后的醛作为底物时，也能很好的兼容到该反应中，这表明该方案可以应用于后续的骨架增长和一些前药的设计中，具有潜在的应用价值（图3）。

图3. 合成7-甲基唑并[1,5-a]嘧啶衍生物反应醛的底物拓展

（来源：Org. Chem. Front.）

随后，对α-氨基唑进行底物拓展，发现该反应体系表现出优异的官能团兼容性。对于4位含有酯基、酰胺、氰基以及5位含有叔丁基、苯基的3-氨基吡唑，该反应均能顺利进行。将这一方法应用于3-氨基三氮唑时，得到了抗SARS-CoV-2活性分子的关键前体3ar。令人遗憾的是，当3-氨基吲唑作为底物时却没有得到相应的甲基化产物（图4）。

图4. 合成7-甲基唑并[1,5-a]嘧啶衍生物反应α-氨基唑的底物拓展

（来源：Org. Chem. Front.）

接下来，作者对该自由基氧化环化反应的实用性进行了评估。当使用2 mmol底物进行放大实验时，产物3a的分离收率为69%。该合成方法的实用性通过对3a的衍生得到了进一步的验证。3a在经过LiOH还原、盐酸酸化后，可以与雌酚酮缩合，以84%的收率得到雌酮衍生物。此外，3a的甲基可以作为碳源与盐酸苯甲脒、单质硫得到甲基衍生物1,2,4-噻二唑7（图5）。

图5. 7-甲基唑并[1,5-a]嘧啶衍生物的转化应用

（来源：Org. Chem. Front.）

基于一系列的控制实验和相关文献，对该反应提出了可能的反应机理，如图6所示。DTBP在加热条件下分解产生叔丁氧自由基。随后，叔丁氧自由基转化为甲基自由基，同时释放一分子的丙酮，丙酮与叔丁氧自由基或甲基自由基反应生成自由基A。α-丙酮自由基A与亚胺B发生自由基加成得到氮中心自由基中间体C。C通过单电子转移和去质子化产生中间体E。E进一步发生分子内亲核环化得到中间体F，随后脱水得到7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶产物3a。

图6. 可能的反应机理

（来源：Org. Chem. Front.）

这项工作首次利用DTBP所产生的丙酮作为C2环化单元与简单易得的3(5)-氨基唑、芳香醛通过氧化自由基环化反应，获得一系列7-甲基唑并[1,5-a]嘧啶衍生物。该反应具有高选择性和良好的官能团耐受性，天然产物和药物的后期修饰进一步凸显了这一优点。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面）：

关于人物与科研

今天，科技元素在经济生活中日益受到重视，中国迎来“科学技术爆发的节点”。科技进步的背后是无数科学家的耕耘。在追求创新驱动的大背景下，化学领域国际合作加强，学成归国人员在研发领域的影响日益突出，国内涌现出众多优秀课题组。为此，CBG资讯采取1+X报道机制，携手ChemBeanGo APP、ChemBeanGo官博、CBG资讯公众号等平台推出“人物与科研”栏目，走近国内颇具代表性的课题组，关注研究、倾听故事、记录风采、发掘精神。欢迎来稿，详情请联系C菌微信号：chembeango101。

CBG资讯一直致力于追踪新鲜科研资讯、解读前沿科研成果。如果你也对科研干货、高校招聘、不定期福利（现金红包、翻译奖励、实验室耗材优惠券等）有兴趣，那么，请长按并识别下图二维码，添加C菌微信（微信号：chembeango101），备注：进群。