华中师大吴安心课题组：碘介导的四氢异喹啉N–H/α-C(sp3)–H双官能团化：[2+2+1]环化合成吡咯并[2,1-a]异喹啉

导语

吡咯并异喹啉骨架作为一种重要的有机杂环结构，广泛存在于许多天然产物、生物碱和生物活性分子之中。许多吡咯并[2,1-a]异喹啉衍生物在体外表现出良好细胞毒性和抗肿瘤活性，其广泛的生物活性引起了化学家的极大研究兴趣。而叔醇作为含有活泼羟基的结构普遍存在于具有各类生物活性分子和天然产物中。然而，利用简单易得的起始原料在高效构建吡咯并[2,1-a]异喹啉骨架的同时直接引入羟基基团形成叔醇季碳中心仍然具有一定的挑战性。近日，华中师范大学吴安心教授课题组在I₂-DMSO组合试剂介导下实现了四氢异喹啉N–H/α-C(sp³)–H双官能团化，通过形式上[2+2+1]环化反应合成带有季碳中心的吡咯并[2,1-a]异喹啉衍生物。相关成果发表于Organic Letters（DOI: 10.1021/acs.orglett.2c00813）。

图1. 具有生物活性的吡咯并[2,1-a]异喹啉衍生物

（来源：Organic Letters）

吴安心教授课题组简介

吴安心课题组自2003年成立以来一直从事超分子化学和有机方法学研究。研究侧重点是基于分子集群的自分类原理探寻小分子自组织合成复杂结构体的内在规律，从而产生新颖的合成设计策略和探索新型合成方法学，并由此探求药物分子高效简洁的合成新方法，实现活性天然产物的一锅直接全合成；所开拓的I₂-DMSO组合试剂介导下基于原位捕获甲基酮构建杂环的反应系统被学界誉为是杂环合成工具箱（a powerful tool in the one-pot synthesis of heterocycles），在有机合成领域得到广泛应用。近年来，课题组开展了金属化学和自由基化学的研究，并取得了阶段性成果。课题组已经在国际知名学术期刊发表论文200余篇，包括J. Am. Chem. Soc.、Angew. Chem. Int. Ed.、Nat. Commun.、Org. Lett.、Chem. Commun.、Org. Chem. Front.、Adv. Synth. Catal.、J. Org. Chem.、Chem. Eur. J.等国际知名期刊。课题组目前有博士5名、硕士10名。

吴安心教授简介

吴安心，华中师范大学教授，博士生导师，国务院政府特殊津贴专家，湖北省有突出贡献中青年专家，武汉市优秀科技工作者。1985年于兰州大学化学系获得学士学位。1988年于中国科学院兰州化学物理研究所获理学硕士。1988年至1994年，在兰州大学医学院药学系任教。1997年于兰州大学获得理学博士学位，师从潘鑫复教授。1997年09月至2001年03月，在香港科技大学化学系从事博士后研究，师从戴伟民教授。2001年04月至2003年07月，在美国马里兰大学化学与生物化学系从事博士后研究，师从Lyle Isaacs教授。2003年07月至今于华中师范大学工作。主持国家自然科学基金重点与面上项目10余项。

前沿科研成果

基于四氢异喹啉衍生物构建吡咯环：合成吡咯并[2,1-a]异喹啉

基于吡咯并[2,1-a]异喹啉衍生物独特的生物活性，对于此类骨架的构建一直以来受到有机合成化学家的广泛关注。通过对此类骨架的逆合成分析，其主要的合成方法之一就是在四氢异喹啉衍生物的基础上构建吡咯环。传统的合成方法是草酰氯与由2-苯基乙胺合成的异喹啉衍生物发生N–H官能团化反应构建吡咯并[2,1-a]异喹啉衍生物。
近年来，胺类化合物的C–H官能团化反应的发展一直是人们关注的热点，其中以甲亚胺叶立德中间体为特征的胺类化合物的C–H官能团化反应已广泛应用于复杂目标化合物的合成。2015年，Seidel课题组报道了羧酸催化氧化还原中性条件下1,2,3,4-四氢异喹啉（THIQ）的C–H环化反应，该反应经历甲亚胺叶立德关键中间体的过程高效构建吡咯环（图2a）。然而考虑到叔醇衍生物的重要性，利用简单易得的起始原料在高效构建吡咯并[2,1-a]异喹啉骨架的同时直接引入活泼羟基基团形成叔醇季碳中心仍然具有一定的挑战性。在此，吴安心教授课题组发展了一种在I₂-DMSO组合试剂介导下，以简单易得的芳基乙酮与四氢异喹啉作为起始原料合成吡咯并[2,1-a]异喹啉骨架的新方法。该方法通过形式上[2+2+1]环化反应，于一锅之中构建两个C–C键和一个C–N键，同时高效地引入活泼羟基合成带有季碳中心的吡咯并[2,1-a]异喹啉衍生物（图2b）。

图2. 基于四氢异喹啉衍生物构建吡咯环

（来源：Organic Letters）

为了优化反应收率，作者以苯乙酮和1,2,3,4-四氢异喹啉（THIQ）作为模板底物对反应条件进行了筛选，发现通过一锅两步的合成方法，在1.0当量I₂的存在下于130 ℃的DMSO中反应4小时，可以以70%的分离收率得到目标产物。 随后作者考察了芳基乙酮的底物兼容性（图3）。首先，对于给电子基取代的苯乙酮（Me、OMe、OEt、3,4-OCH₂O、3,4-O(CH₂)₂O、Ph)，能以45%-70%的产率得到目标化合物（3a-3j）。当吸电子基取代的苯乙酮（4-CO₂Me、4-NO₂、3-NO₂）作为反应底物时，反应产率会有一定的下降（3k–3m），而当卤素取代的苯乙酮作为反应底物时能良好的兼容于该反应（3n-3w）。将芳基乙酮的苯环替换为萘环、芴环或噻吩环时，反应也能够顺利进行（3x–3aa）。

图3. 芳基乙酮的底物普适性考察

（来源：Organic Letters）

为了进一步扩大底物范围，作者对四氢异喹啉的底物范围进行了研究（图4）。四氢异喹啉连有给电子基取代基（6,7-2OMe）和卤素取代基（7-Br）均能兼容于该反应生成对应的目标化合物（4a-4f）。

图4. 四氢异喹啉的底物普适性考察

（来源：Organic Letters）

作者随后进行了一系列的机理验证实验。首先，苯乙酮（1a）可以在I₂-DMSO条件下定量转化成苯甲酰甲醛（1ab）（图5a）。在标准条件下，α-碘代苯乙酮（1aa）和苯甲酰甲醛（1ab）均能与四氢异喹啉（2a）反应得到目标产物，表明α-碘代苯乙酮（1aa）和苯甲酰甲醛（1ab）为可能的反应中间体（图5b-c）。用甲基¹³C标记的苯乙酮参与反应时，可以获得¹³C标记的目标产物¹³C-3a，表明该反应可能不涉及芳基迁移过程（图5d）。在标准条件下，二氢异喹啉（5）与1a反应不能得到3a，表明化合物5可能不是反应中间体（图5e）。此外，氩气气体保护实验表明空气中的氧气可能不参与氧化步骤（图5f）。

图5. 机理探究实验

（来源：Organic Letters）

基于上述的控制实验和相关的参考文献，作者提出了可能的反应机理（图 6）。首先，苯乙酮（1a）在I₂-DMSO条件下经过碘代和Kornblum氧化生成苯甲酰甲醛中间体（1ab），同时释放HI和二甲基硫。苯甲酰甲醛（1ab）与THIQ（2a）反应生成亚胺离子A，亚胺离子A随后脱质子生成甲亚胺叶立德中间体B。1ab被中间体B捕获，转化为中间体C，同时释放一分子H₂O。C水解后得到中间体D, D再与另一分子的1ab反应生成中间体E。E失去一个质子后，发生分子内亲核加成反应，最后氧化芳构化生成所需产物3a。

图6. 可能反应机理

（来源：Organic Letters）

总结：综上所述，作者在I₂-DMSO组合试剂介导下，实现了芳基乙酮与四氢异喹啉的[2+2+1]环化反应用于构建吡咯[2,1-a]异喹啉衍生物。该过程包括四氢异喹啉的N–H/α-C(sp³)–H双官能团化和甲基酮的氧化C(sp³)–H/C(sp³)–H交叉偶联反应，连续构建多个C–C/C–N键。除此之外，该合成方法还通过引入活性羟基实现了季碳中心的高效构建。  该工作以“I₂-DMSO-Mediated N–H/α-C(sp³)–H Difunctionalization of Tetrahydroisoquinoline: Formal [2+2+1] Annulation for the Construction of Pyrrolo[2,1-a]isoquinoline Derivatives”为题发表在Organic Letters（DOI: 10.1021/acs.orglett.2c00813）上。第一作者为华中师范大学三年级博士研究生庄诗怡，通讯作者为华中师范大学吴安心教授。研究工作得到了国家自然科学基金（21971079、21971080、22171098）的大力资助。

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