武汉大学孔望清教授课题组Angew. Chem.：镍催化配体调控区域发散性环化/1,4-酰基迁移合成2-苯并氮杂卓衍生物

导语

2-苯并氮杂卓骨架是许多具有生物活性的天然产物和药物的核心结构。例如，Galantamine、Ilepatril、2-Bromoaldisine、Indoloazepine和Tianeptine等（图1）。由于其存在重要的药学价值，因此需要不断地开发新的化学方法来合成高度官能团化的2-苯并氮杂卓衍生物。近日，武汉大学高等研究院孔望清课题组基于镍催化配体调控的区域发散性环化/1,4-酰基迁移策略实现了多种2-苯并氮杂卓类化合物的发散性合成。相关成果发表于Angew. Chem. Int. Ed.（DOI: 10.1002/anie.202201574）。

图1. 一些含有2-苯并氮杂卓骨架的代表性药物

（来源：Angewandte Chemie International Edition）

孔望清课题组简介

课题组成立于2017年9月，自成立以来一直聚焦廉价金属催化的复杂环季碳分子的不对称构建这一研究领域。独立工作四年多来，该课题组已在化学类顶级期刊J. Am. Chem. Soc.（3篇）、Angew. Chem. Int. Ed.（5篇）、Nat. Commun.（1篇）、ACS Catal.（2篇）、Chem. Sci.（3篇）等上发表论文20余篇，多篇论文被Synfacts、有机化学等期刊作为亮点进行介绍。课题组主页：
http://wqkong.whu.edu.cn/

孔望清教授简介

孔望清，武汉大学高等研究院教授，博士生导师。2006年至2011年在浙江大学攻读博士学位，师从中国科学院院士麻生明教授。2011年至2014年加入瑞士苏黎世大学（UZH），从事博士后研究工作，合作导师Cristina Nevado。2014年至2017年在瑞士洛桑联邦理工大学（EPFL），从事博士后研究工作，合作导师是Jieping Zhu。他获得的主要奖项包括：宝钢优秀学生奖（2009），浙江省优秀毕业生（2011），苏黎世大学博士后基金（2011），诺华制药博士后奖学金（2012）。

前沿科研成果

镍催化配体调控区域发散性环化/1,4-酰基迁移合成2-苯并氮杂卓衍生物

过渡金属催化芳基卤化物与醛、酮、酯的分子内加成已被广泛研究用于构建苯并稠合杂环化合物，而对于反应活性更低的酰胺与芳基卤化物的加成报道较少。酰胺键氮原子与羰基之间强烈的p-π共轭作用呈平面结构，因此酰胺键具有双键性质，较难断裂（图2a）。近些年来，通过化学方法选择性的切断酰胺氮-碳键取得了重要的进展。主要是通过酰胺的亲电预活化以形成高度亲电的亚氨中间体，从而能够与有机金属试剂化学选择性地合成酮，或者直接使用扭曲的酰胺与有机金属试剂亲核加成。这些方法使用预制备的高活性有机金属试剂，造成反应条件苛刻、官能团兼容性差等缺点，因此探索在温和条件下高效切断氮-碳键的方法,对合成化学的发展具有重要的意义。另一方面，在小环合成中，钯催化的分子内Heck环化仅以exo环化的形式进行，因为endo环化在空间上不利，且endo环化中间体由于空间位阻较大，难以进行进一步的交叉偶联反应，易于发生β-H消除等副反应。目前配体控制的选择性7-endo/交叉偶联反应尚未见报道（图2b）。

图2. 酰胺N-C键活化与金属催化的发散性环化

（来源：Angewandte Chemie International Edition）

武汉大学孔望清课题组致力于开发廉价金属催化的还原环化反应来高效构建含季碳中心的杂环化合物。最近，该课题组设计和合成了苯磺酰基取代的丙烯酰胺底物，通过电性和位阻双重作用活化酰胺羰基，使酰胺键平面发生扭曲以减少共振能量，从而使酰胺氮-碳键被削弱、羰基的亲电性增强。在双齿氮配体的作用下，芳基卤化物选择性的对酰胺羰基进行加成环化；随后发生酰胺氮-碳键断裂（1,4-酰基迁移）；进一步发生迈克加成环化、脱氟偶联，可以高选择性地得到含季碳中心的2-苯并氮杂环庚-5-酮骨架。进一步，作者还发现在三齿氮配体的作用下，反应的环化模式发生了突变，可以以优异的区域选择性得到7-endo-环化的2-苯并氮杂环庚-3-酮产物（图3）。

图3. 底物普适性考察

（来源：Angewandte Chemie International Edition）

总结：武汉大学孔望清课题组在还原条件下，实现了酰胺碳-氮键活化的1,4-酰基迁移/交叉偶联反应；还通过配体调控实现了7-endo环化/偶联模式，可以区域发散性的合成各种含有偕二氟烯丙基片段的2-苯并氮杂卓衍生物。通过配体调控的发散合成可以将同一起始原料转化为不同的分子骨架，不仅能够快速构建结构丰富的小分子化合物库以供生物活性筛选，同时还能揭示催化转化的新模式。 这一成果近期发表在Angew. Chem. Int. Ed.上（DOI: 10.1002/anie.202201574）。该论文由孔望清教授指导完成，共同第一作者为博士后平媛媛、硕士研究生黎潇以及博士研究生潘琪。该研究得到了武汉大学、海外高层次人才计划以及中央高校基本科研业务费专项资金等的资助。

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