J. Org. Chem.：NHC催化醛与1,3-共轭烯炔发生自由基烷基酰基化反应合成联烯基酮化合物

联烯酮骨架不仅广泛存在于生物活性分子中，还广泛应用于多种复杂分子骨架的快速构建，因而具有重要的合成研究价值。目前的构建策略主要通过在联烯基底物上引入酮的结构单元，或酮类原料的联烯基化，2种方法大多都需要使用化学计量的氧化剂或对空气、水汽敏感的试剂。简单1,3-烯炔的自由基1,4-双官能团化为联烯化合物的合成提供了一种通用而高效的方法，自由基加成到1,3-烯炔的末端烯烃上，生成丙炔基自由基中间体，异构化成相应的联烯基自由基，随后被捕获生成1,4-双功能化产物。然而，通过自由基1,4-双官能团化催化合成联烯酮的研究尚不成熟。目前的催化体系主要建立在过渡金属的基础上，利用有机催化促进自由基1,4-双功能化是一项具有挑战性的任务。N-杂环卡宾（NHC）有机催化自由基反应能在温和的条件下实现多种具有挑战性的化学转化，为催化自由基合成开辟了一条新途径。近日，成都大学李俊龙教授和成都中医药大学韩波研究员团队成功将NHC有机催化自由基方法应用到1,3-烯基的双功能化，用以快速合成联烯酮化合物，相关成果发表在J. Org. Chem.（DOI: 10.1021/acs.joc.2c00037）。

（来源：J. Org. Chem.）

作者利用有机小分子N-杂环卡宾催化的自由基多组分反应，前期实现了烯烃的酰基和氟烷基的双官能团化反应（Angew. Chem. Int. Ed. 2020, 59, 1863-1870）。随后，结合1,5-HAT策略，完成了酰胺远端C-H键的直接酰化反应（Angew. Chem. Int. Ed. 2022, DOI: 10.1002/anie.202116629）。基于这些研究经验，作者对N-杂环卡宾催化自由基反应持续研究，并于近期报道了NHC催化的1,3-烯炔、醛和Togni试剂的三组分反应，实现了1,3-共轭烯炔的双功能化，合成了各种多取代联烯酮化合物。

作者以烯炔底物1a和对溴苯甲醛2a作为模板底物，对反应条件进行了优化。研究发现在60 ℃条件下，用Togni试剂作为反应底物，Cs₂CO₃作碱，CF₃Ph作溶剂，N-2,6-二异丙基苯基噻唑盐为卡宾催化剂前体，能以99%的收率得到联烯酮产物。

随后，作者对底物普适性的探究表明：对位或间位上具有吸电子基团或给电子基团的各种苯甲醛与1,3-烯炔和Togni试剂都能顺利反应，邻氟和二氯取代的苯甲醛也与该催化体系兼容。此外，此1,4-双官能化反应也适用于稠环或含杂原子的醛类化合物，如萘、呋喃、噻吩和吡啶等。值得一提的是，链状或环烷基醛也能顺利参与该反应。

（来源：J. Org. Chem.）

然后，作者对1,3-烯炔的适用范围进行了考察。2位不同的芳基取代基都能适应于该反应过程，以中等到良好的产率得到联烯酮产物。2位为甲基的烯炔底物也能顺利参与该反应。改变烯炔4位取代基对反应结果的影响不大，都能以中等到良好的产率得到相应的联烯酮化合物。

（来源：J. Org. Chem.）

除Togni试剂外，其他类型的自由基底物前体也可应用于该有机催化体系。例如，使用溴氟乙酸甲酯、具有氧化还原活性的酯类及多氟碘代烷等都能以中等到良好的收率得到相应的二氟烷基化、烷基化及全氟烷基化产物。

（来源：J. Org. Chem.）

通过克级实验和衍生化反应，作者进一步证明了该方法的实用性和有用性。如下图所示，烯炔的1,4-双功能化可以实现2 mmol规格的转化，并以64%的产率得到联烯酮产物4a。在DMSO中加热到160 °C，联烯酮4a可以很容易地转化成1-茚酮11；在AgOTf的存在下，4a可以通过分子内环化转化为四取代呋喃。

（来源：J. Org. Chem.）

为了探讨该反应的机理，作者进行了以下控制实验。在标准反应体系中，加入化学计量的TEMPO，可完全抑制1,4-双官能团化过程，并利用HRMS分析检测到了TEMPO捕获自由基的产物13和丙炔基羟胺14或丙炔基羟胺15，表明了该催化反应为自由基机理。分子间和分子内阳离子捕获实验，都没有观察到相关的C-O成键产物16-18，基本排除了该反应中阳离子中间体的存在，因而推测反应是经历自由基偶联途径给出产物。

（来源：J. Org. Chem.）

基于上述研究结果，作者提出了该体系可能的反应机理：游离卡宾和醛生成脱质子Breslow中间体A，从A到Togni试剂的单电子转移生成了持久自由基中间体B和亲电的三氟甲基自由基。随后，三氟甲基自由基加到电中性的1,3-烯炔上生成丙炔基自由基C，而丙炔基自由基C很容易异构化为联烯基自由基D。最后，自由基B和D偶联，生成产物4并释放出催化剂。

综上所述，作者发展了一种N-杂环卡宾自由基催化的多组分反应，实现了1,3-共轭烯炔的1,4-双官能化，合成了一系列多取代联烯酮化合物。

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