【人物与科研】安徽大学李漫波、张胜团队CCS Chem.：成对电解实现醇的发散选择性偶联反应

导语

醇类化合物作为最常见的合成原料，分布于61.1%的天然产物和13.6%的生物活性分子中，并且它的商品化种类十分广泛，实现醇的发散式转化一方面可获得复杂多样的高附加值产品，另一方面还可以实现天然产物和生物活性分子的衍生化。醇的α C-H偶联和脱氧偶联反应是常见的官能团化反应，然而这两类反应通常经过截然不同的路径进行，传统方法难以同时兼容。最近MacMillan利用金属催化与光催化的协同作用实现了醇与卤代烃的α C-H偶联和脱氧偶联反应，这类方法涉及复杂的金属及光催化剂，限制了实际应用。

为了发展更加实用的合成方法，近日安徽大学李漫波、张胜团队与加州大学默塞德分校的Michael Findlater课题组合作提出利用电化学成对电解的策略实现的醇的发散选择性偶联反应。通过采用两种电催化剂4-羟基-TEMPO和I^-/PPh₃可分别实现醇与9-芴酮的直接偶联和脱氧偶联反应，实现不对称二醇和三级醇的选择性合成，相关成果在线发表于CCS Chem.（DOI: 10.31635/ccschem.022.202101682）。 该方法具有广泛的底物适用范围（156个例子），温和的反应条件以及催化剂决定的发散选择性。

（来源：CCS Chem.）

李漫波教授简介

李漫波，安徽大学物质科学与信息技术研究院教授。获安徽省百人计划、安徽省优青资助。能源材料与化学所副所长。本科（2008）、博士（2013）毕业于中国科学技术大学化学系，导师田仕凯教授。2013年至2016年在中科院固体物理所伍志鲲研究员课题组任助理研究员。2016年至2019年先后在阿卜杜拉国王科技大学和斯德哥尔摩大学从事博士后研究。合作导师为Jan-E. Bäckvall教授。2019年12月加入安徽大学。以第一、通讯作者身份在J. Am. Chem. Soc.、Angew. Chem. Int. Ed.、CCS Chem.、Acc. Chem. Res.等期刊发表文章20余篇。主持国家自然科学基金重大研究计划等项目。

张胜，安徽大学物质科学与信息技术研究院副教授。2011年毕业于安徽大学，获学士学位。2016年毕业于中国科学技术大学，获博士学位，导师为汪志勇教授。2018年至2019年，以助理研究教授身份在美国Texas Tech University从事博士后研究，合作导师为李桂根教授和Michael Findlater教授。目前已在J. Am. Chem. Soc.、Angew. Chem. Int. Ed.、CCS Chem.、Chem. Sci.等期刊发表论文30余篇。

前沿科研成果

成对电解实现醇的发散选择性偶联反应

首先，作者选用苄醇和9-芴酮作为模板底物，使用乙腈\乙酸乙酯作为反应溶剂，铅片作为阴极，以减少转移氢化的发生。筛选多种氮氧自由基催化剂表明，4-羟基-TEMPO（cat 1）可给出邻二醇产物（3a），并获得最优的产率。而使用卤素盐/三苯基膦催化体系则可给出脱氧偶联产物4a，其中ⁿBu₄NI被证实是最优的催化剂，这可能是因为碘相对溴和氯原子具有更好的离去性。去除两种催化剂只能给出少量的频哪醇产物，由此说明催化剂直接决定了反应的发散选择性和反应效率。

（来源：CCS Chem.）

接下来，在最优的反应条件下作者首先研究了醇与9-芴酮的直接偶联反应。该方法表现出优异的官能团兼容性，无论是苄醇、烯丙醇、炔丙醇还是脂肪醇都可较好地适用于该反应。值得一提的是一些强吸电子取代基如氰基（3q）、酯基（3r）或者吡啶基（3ao）都给出相应的频哪醇产物。这些产物通过传统的交叉频哪醇偶联反应难以获得，因为缺电子的醛更易发生自身偶联反应。当使用环丙基甲醇作为反应底物时，三元环得到了较好的保留，说明醇在反应中并未生成α碳自由基。最后，作者还对各种9-芴酮衍生物进行研究，反应具有较好的普适性。使用其他的酮作为偶联底物时，只有二苯甲酮可给出目标产物。由此说明酮阴极还原产生中间体的稳定性对于反应具有决定性作用。

（来源：CCS Chem.）

之后，作者又对醇的脱氧偶联反应进行研究。各种苄醇、烯丙醇、炔丙醇都可适用，而且二级醇也可给出目标产物，虽然反应的产率有所降低。其中，含有三元环结构的产物4as也可获得，由此说明反应中并未形成α碳自由基。另外，其他芴酮衍生物也可给出相应的脱氧偶联产物。当使用其他酮时，反应难以给出目标产物。

(来源：CCS Chem.)

为了证明该方法的实用性，作者对反应进行了克级规模放大，通过简单调整反应条件可实现100 mmol的反应规模，并且表现出更高的电流效率。之后，作者还对所获得的产物3a和4a进行衍生化研究。在不同的反应条件下，可先后实现脱水、扩环、F-C烷基化和叠氮化反应，从而构建多种复杂分子骨架。

(来源：CCS Chem.)

之后，作者又通过一系列循环伏安实验和控制实验研究，最终提出了可能的反应路径。在直接偶联反应中，9-芴酮电还原产生的双阴离子（17）可与阳极产生的苯甲醛（14）发生亲核加成反应及质子化过程给出目标产物3a。在脱氧偶联反应中，双阴离子（17）则与阳极产生的苄基碘（15）发生亲核取代反应给出目标产物4a。

(来源：CCS Chem.)

总结：

总之，李漫波、张胜团队利用成对电解的策略实现了醇的发散选择性偶联反应。通过改变反应催化剂，可选择性地实现醇的直接及脱氧偶联反应。并且反应可以放大到十克规模以上，具有重要的应用价值。该工作得到了国家自然科学基金（21702113、92061110、22071102、91956110）和安徽大学的的资助（S020318006/069）。另外李桂根教授还为该工作提供了宝贵的建议。这一工作献给汪志勇教授60岁生日。

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