【有机】嘉兴学院医学院刘石惠Org. Lett.：可见光/铜共催化的苄基碳氢键酯化

苄基酯是有机合成、医药、农药和材料中的常见结构，具有重要的生物和物理性质。合成苄基酯的代表性方法包括：羧酸和苄基醇之间的脱水酯化反应，活性羧酸衍生物和苄基醇之间的酰化反应、羧酸和苄基卤化物（或苄基正离子前体）的SN₂型反应；但是，其中的大多数方法需要对羧酸或苄基底物进行预功能化。

从合成的角度来看，开发一种无需任何预功能化而使官能团能够直接整合到复杂结构中的有效方法显得尤为重要。为实现这一目标，已经有众多相关报道。其中，自由基偶联反应成为苄基碳氢键酯化反应的最有效策略。但这些方法通常需要在高温或易爆的过氧化物催化下进行（Scheme 1a）。此外，最大的问题在于反应中需要用到过量的羧酸或苄基碳氢键底物（通常用作溶剂）。这一缺陷使得了苄基碳氢键底物的酯化反应只能适用于简单易得的底物，这给合成复杂结构带来了巨大的挑战。

最近，Itami课题组开发了一种改进的方法，使用不同的苄基碳氢键底物与高价碘试剂发生酯化反应（Scheme 1b），但该反应中羧酸底物的范围仅有一例。因此，开发一种温和而有效的苄基碳氢键酯化方法，尤其是与药物相关的苄基碳氢键底物，是一个尚未解决的合成难题。最近，嘉兴学院医学院刘石惠报道了一种可见光/铜共催化的苄基碳氢键酯化方法，该方法将光催化的氢原子转移过程与铜(II)催化的自由基-极性交叉过程相结合，表现出广泛的底物范围的同时还具有极高的区域选择性和化学选择性（Scheme 1c）。相关研究成果发表在Org. Lett.上（DOI: 10.1021/acs.orglett.2c00763）。

Scheme 1. Synthetic Methods of Esters via Benzylic C-H Esterification.

（来源：Org. Lett.）

作者以1-乙基萘（1a）和苯甲酸（2a）作为模型底物进行研究。经过对光催化剂、金属催化剂、配体、氧化剂和溶剂等条件的筛选，确定反应的最佳条件为：1-乙基萘（1a）和苯甲酸（2a）在[Ir{dF(CF₃)ppy}₂(dtbbpy)]PF₆, Cu(OAc)₂, 2,9-diMe-1,10-phen以及NFSI的条件下，在12 W Blue Leds, 35 ℃条件下反应16小时，以75%的收率得到产物3a（Table 1）。

Table 1. Optimization of Benzylic C-H Esterification.

（来源：Org. Lett.）

得到最佳条件后，作者考察了该反应的普适性（Figure 1a）。各种取代的苄基碳氢键底物均表现出良好的适用性。随后，作者考察了各种羧酸类底物的适用范围（Figure 1b）。各种羧酸类底物也都表现出较好的适用性。

Figure 1. Reaction scope.

（来源：Org. Lett.）

结合实验结果和相关文献，作者初步探索了反应机理（Scheme 2）。催化循环从NFSI（A）和激发态的Ir(III)^*(G）之间的单电子转移开始，生成磺酰亚胺自由基（B）和氧化态的Ir(IV)（H）。Stern-Volmer荧光猝灭实验也证实NSFI（A）可以高效地猝灭激发态的Ir(III)^*（G）。磺酰亚胺自由基（B）随后介导1发生氢原子转移，生成磺酰亚胺（C）和苄基自由基（D）。

动力学同位素效应实验也表明，氢原子转移过程是苄基碳氢键酯化反应的决速步骤。然后，氧化态的Ir(IV)（H）和Cu(I)物种之间通过单电子转移形成Ir(III)（F）和Cu(II)。据报道，Cu(II)是一种可以将苄基自由基（D）氧化为苄基正离子（E）的有效氧化剂，最终，所得的苄基正离子（E）与羧酸2反应生成酯化产物3。

Scheme 2. Proposed Mechanism for Photoredox/Copper Dual-Catalyzed Benzylic C-H Esterification.

（来源：Org. Lett.）

总之，作者发展了一种苄基碳氢键底物和羧酸进行苄基碳氢键酯化的方法。这种方法是通过光催化的氢原子转移和铜（II）催化的自由基-极性交叉来实现，可以以中等至良好的产率合成结构多样的酯类化合物，具有较高的位置选择性和化学选择性。值得注意的是，多个药物分子也能够顺利适用于该方法，这也为药物开发提供了一种新的实用工具。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面）：

CBG资讯一直致力于追踪新鲜科研资讯、解读前沿科研成果。如果你也对科研干货、高校招聘、不定期福利（现金红包、翻译奖励、实验室耗材优惠券等）有兴趣，那么，请长按并识别下图二维码，添加C菌微信（微信号：chembeango101），备注：进群。