Angew：利用二氟亚磺酸盐作为烷基自由基源高对映选择性地实现光催化α,β-不饱和醛的β-偕二氟烷基化

磺酰基自由基在自由基化学发展的过程中有着辉煌的历史，其在化合物合成中具有重要的作用。而新的化学反应的发展往往伴随着经典反应策略的完善，从而产生更现代和更简洁的合成手段。目前，利用可见光催化是高效生成磺酰基自由基的强有力手段。然而，在以往的文献报道中，除了在分子内引入磺酰基外，同时还会有失去二氧化硫的类似烷基化产物生成。而它们在立体控制C-C键合成方面的应用却很少（Scheme 1a）。如何促进磺酰基自由基释放二氧化硫进而实现烷基自由基的生成是关键的问题。先撇开对映体控制的先决条件不谈，生成一个长寿命的烷基自由基并将其引入合适的反应位点面临众多挑战（Scheme 1b）。偕二氟基团可以有效促进二氧化硫的脱除，并且其在分子内产生的氟效应可以促进药物分子活性的探索（Scheme 1c）。最近，马德里自治大学José Alemán课题组利用此策略，在光催化下，利用二氟亚磺酸盐作为烷基自由基源高对映选择性地实现了丙烯醛的β-偕二氟烷基化（Scheme 1d）。相关成果发表在Angew. Chem. Int. Ed., DOI: 10.1002/anie.202112632上。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

首先，作者使用反式肉桂醛（1a）和二氟甲基亚磺酸钠（2a）作为模板底物进行条件筛。当使用20 mol% OC I、40 mol% TFA，HFIP作溶剂，420 nm蓝光照射，底物在室温下反应，可以以81%的分离收率、86:14 er值生成目标β-偕二氟烷基化产物3aa（Table 1, entry 1）。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

随后，作者对不同的二氟亚磺酸盐（2a’，2b）和不含氟亚磺酸盐（A，B）进行尝试。作者发现，在最优反应条件下，利用含氟亚磺酸盐（2a’，2b）可以实现β-二氟烷基化产物的生成；而不含的氟亚磺酸盐（A，B）则生成了不想要的磺酰化产物3aA和3aB（Scheme 2）。这些结果表明在本研究中，反应中磺基自由基的进一步转化与否与氧化还原电位无关，而似乎是C(sp³)-H^δ+→C(sp³)-F^δ-取代作用的结果。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

随后作者通过底物扩展实验表明不同取代的丙烯醛1和二氟亚磺酸钠2均具有较好的底物适应性和官能团兼容性（Scheme 3）。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

为了证明该方法易于操作，作者利用阳光照射，在8小时内也同样成功地完成了反应（Scheme 4a）。此外，此合成方法也可以使用市面出售的流体光反应器进行（Scheme 4b），接下来，作者利用发展出的方法在流体光反应器中以较高收率实现生物活性分子中间体4aa的合成（Scheme 4c）。且合成出的羧酸产物4aa可以通过进一步合成转化实现酰胺产物5aa和噁二唑产物6aa的合成（Scheme 4d）。最后，作者提出此不对称转化可能的反应机理。首先醛与OC I缩合得到亚胺正离子中间体A；其随后在光照作用下实现单电子转移过程产生磺酰基自由基以及中间体B；然后，磺酰自由基通过SO₂的释放得到相应的偕二氟烷基自由基，并在位阻较小的一侧发生自由基偶联从而形成新的C-C键。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

总结：马德里自治大学José Alemán课题组报道了首例可见光促进的高对映选择性的α,β-不饱和醛的β-偕二氟烷基化反应。分子内的偕二氟基团可以有效促进磺酰基自由基中二氧化硫的脱除并生成烷基自由基，并且提高了分子具有生物活性的可能性。

论文信息：

Fluorinated Sulfinates as Source of Alkyl Radicals in the Photo- Enantiocontrolled β-Functionalization of Enals

Ricardo I. Rodríguez,+ Marina Sicignano,+ and José Alemán*

Angew. Chem. Int. Ed. DOI: 10.1002/anie.202112632

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