【人物与科研】中南大学阳华教授课题组J. Org. Chem.：可见光诱导构建苯并噻吩并吡啶-S,S-二氧化物骨架

导语

快速构建具有潜在生物活性和光电特性的结构多样的多环杂环化合物，对于医药和材料化学来说至关重要。因此，人们迫切需要寻求合成具有特殊母核的多环杂环化合物的策略，以满足相关领域对化学实体的需求。9-异芴，包括咔唑类、二苯并呋喃类和二苯并噻吩类，结构单元广泛存在医药中间体和有机光电材料中。由于其具有良好的光电性能和生物特性，开发其有效的合成策略和扩大其结构多样性是近年来备受关注的问题。近日，中南大学阳华教授课题组以2,3,5,6-四氯-4-(苯基磺酰)吡啶为底物，设计了一个可见光诱导的脱氯/芳基化实现了一类结构新颖的苯并[4,5]噻吩[3,2-c]吡啶5,5-二氧化骨架的构建，相关成果发表在J. Org. Chem.（DOI: 10.1021/acs.joc.2c00029）。

阳华教授课题组简介

阳华教授课题组自2011年成立以来，一直致力于有机小分子催化剂的设计、合成及其在不对称合成中的应用；在可见光催化烯烃官能团化、含氟杂环的构建以及不对称自催化体系等研究领域取得了诸多进展。迄今为止，相关研究在J. Am. Chem. Soc.、Angew. Chem. Int. Ed.、Org. Lett.、Chem. Commun.、Chem. Eur. J.等国际知名期刊上发表论文80余篇。课题组目前有博士生7名，研究生14名。

王祝君硕士简介

本科毕业于中南大学。2020年加入阳华教授课题组，攻读硕士，主要研究方向为可见光氧化还原催化。

阳华教授简介

阳华教授，中南大学“升华学者”特聘教授，博士生导师，化学化工学院副院长。1998年获得四川大学有机化学专业硕士学位后，赴美留学深造，于2006年5月获美国西弗吉尼亚大学（West Virginia University）有机化学专业博士学位。同年6月，他转至美国俄勒冈州立大学（Oregon State University）开展博士后研究，从事天然产物和高活性手性药物分子的全合成以及有机催化研究工作。2011年回国后加入中南大学化学化工学院制药工程系开展研究工作。多年来，阳华教授一直致力于有机合成、不对称催化、可见光催化及手性药物分子的全合成研究工作，主持国家自然科学基金，湖南省科技厅重点项目，参与多项美国NSF以及NIH的基金研究工作。研发出具有优异性能的有机催化剂”Hua Cat“，该成果广泛应用在手性分子的不对称合成中，并申请国际专利，通过精细化学品公司--Sigma-Aldrich公司已实现商品化，在全球销售。近年来，以第一作者/通信作者身份在J. Am. Chem. Soc.、Angew. Chem. Int. Ed.、Org. Lett.、Chem. Commun.、J. Org. Chem.等世界一流期刊上发表学术论文80余篇。

向皞月副教授简介

向皞月副教授，研究生导师，中南大学化学化工学院制药工程系副主任。2015年获得上海药物研究所博士学位后，进入中南大学化学化工学院制药工程系开展研究工作。2021年-2022年，作为KC Wong学者在伦敦国王学院以及伦敦大学学院从事酶催化研究。多年来，向皞月副教授一直致力于光催化有机合成、电催化有机合成及药物分子合成的研究工作。近年来，以第一作者/通讯作者身份在Angew. Chem. Int. Ed.、Org. Lett.、Chem. Comm.、Eur. J. Med. Chem.、J. Org. Chem. 等世界一流期刊上发表学术论文40余篇；申请并授权中国专利2项，授权国际专利1项，发现抗肿瘤候选药物2个。

前沿科研成果

可见光诱导构建苯并噻吩并吡啶-S,S-二氧化物骨架

到目前为止，大量的合成各种9-氮杂和9-氧杂芴的方法已经被报道。相较之下，9-硫杂芴，尤其是二苯并噻吩二氧化物，在合成方面却较少受到关注（图2）。众所周知，在FDA批准的小分子药物中，硫是第三种最常见的杂原子，在官能团水平上，SO₂单元的存在大大降低了HOMO轨道的能量，使电子亲和度和固态光致发光效率得到提高。因此，快速获得结构可调控的二苯并噻吩二氧化物将为药物化学和材料化学建立一个新的平台。然而，合成苯并噻吩吡啶二氧化物的方法相当有限，其中苯并噻吩[4,5]噻吩[3,2-c]吡啶5,5-二氧化物是前所未有的，合成途径此前从未被报道。因此，开发新的途径来获取这些较少被探索的杂环骨架，从根本上有利于识别具有医学或技术价值的新结构。

在过去的十年里，可见光驱动的策略激发了人们对解锁传统热传导途径无法实现的反应的兴趣。从绿色化学的观点来看，涉及电子给体受体配合物（EDA）或电荷转移配合物（CTC）的无光催化剂过程特别有吸引力。理论上，设计匹配良好的电子受体和给体是关键。课题组前期工作中（Org. Lett. 2021, 23, 5, 1643–1647），作者验证了4-吡啶基部分作为电子受体模块的可行性。基于这项工作和作者长期以来对光化学的兴趣，作者设计了一个可见光诱导的脱氯/芳基化串联反应来实现苯并[4,5]噻吩[3,2-c]吡啶5,5-二氧化骨架的构建。作者推测，将4-全氯吡啶基(PCP)连在苯磺酰基片段上，会通过碱与π体系相互作用生成CTC，从而提高脱卤反应的活性，从而促进后续的芳基化环化步骤。可以想象，具有多个反应位点的4-全氯吡啶基部分，为结构的后续修饰提供了空间（图2）。

图2：二苯并噻吩二氧化物的研究概况及合成新型骨架的设计思路

（来源：J. Org. Chem.）

为了验证作者的设计，作者以市售廉价的五氯吡啶和苯亚磺酸钠通过一步法制备了2,3,5,6-四氯-4-(苯基磺酰基)吡啶1a。随后，用1a对反应条件进行了优化。最终得到最优条件：室温，氩气气氛下，30 W蓝光LED照射，CH₃CN（2 mL）作为溶剂，K₂CO₃（0.40 mmol，2.0 equiv）作为添加剂，反应24小时。

作者随后探索了光诱导CTC策略的底物适用范围和局限性（图3）。苯基对位上的取代基除了^tBu基团，只能以中等产率获得目标化合物；这可能是由于取代基会影响CTC的形成。即使在SO₂基团的邻位上具有较高位阻的取代基存在，也能生成相应的9-SO₂芴。含噻吩核的杂环底物同样适用于该反应体系。在标准反应条件下进行了放大反应，能以相当的收率得到所需的9-SO₂芴2a，成功地证明了该方案的可扩展性。

图3：底物适用范围的研究

（来源：J. Org. Chem.）

多氯吡啶容易发生亲核取代反应，因此，作者将注意力转移到测试一锅脱卤环化/亲核取代反应的设计，以快速扩展这种特殊骨架的多样性（图4）。在1a的标准条件完成后，原位加入二甲胺可以很容易地得到胺化苯并[4,5]噻吩[3,2-c]吡啶5,5-二氧化3a。所测试的不同胺底物均可以得到相应的氨基取代类似物3a-3g，产率良好，丰富了含氮/含硫杂环库。此外，该一锅反应还能与氟离子、丙二酸二乙酯等亲核试剂兼容，顺利地分别生成3h和3i。药物分子中含氮片段，包括抗组胺剂氯苯甲嗪、抗血小板剂噻氯匹定和抗帕金森药吡贝地尔，也可以一锅顺利地引入到苯并[4,5]噻吩[3,2-c]吡啶骨架上。其他氧型亲核试剂如乙醇和苯酚不适合这种一锅法衍生化。注意到这些新的三环体系特殊的光电性质，作者进行了初步的荧光研究，取代基的性质明显影响其荧光性质，荧光带范围为400-700 nm。

图4：一锅法合成多种功能化的3 

（来源：J. Org. Chem.）

为了探究光诱导环化过程的可能途径，作者进行了一系列控制实验（图5）。1a与K₂CO₃混合后，在可见光区检测到明显的红移，这可能是由于这两种物质之间的阴离子-π相互作用。2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚（BHT）或2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧基（TEMPO）的自由基捕获实验表明，这一过程可能与自由基途径有关。On/Off实验表明短寿命自由基链式反应发生的可能性很低。

图5：控制实验

（来源：J. Org. Chem.）

结合文献和控制实验的结果，作者提出了可能的可见光诱导、CTC驱动的环化反应机理（图6）。分子内环化反应是由缺电子的2,3,5,6-四氯-4-(苯磺酰基)吡啶与K₂CO₃形成CTC复合物A引发的。CTC吸收光子被激发生成A^*，该激发态CTC发生内部单电子转移（SET）；生成碳酸盐自由基阴离子B和吡啶自由基负离子C。生成的自由基C立即进行分子内环化，形成自由基中间体D，释放氯离子后生成E。碳酸盐自由基阴离子B通过SET过程进一步氧化E，然后脱质子生成目标环化产物。

图6：可能的反应机理

（来源：J. Org. Chem.）

综上所述，作者开发了一种无光催化剂的4-苯磺酰基-2,3,5,6-四氯吡啶分子内自由基环化反应，为组装新的9-SO₂芴骨架提供了高效直接的途径。这一光诱导转化过程成功的关键在于启动步骤，即在缺电子的四氯吡啶单元与碳酸盐之间通过阴离子-π相互作用形成一种新型的CTC中间体。利用吡啶基团上多个C-Cl键的高反应性，合理设计了一锅环化/取代反应，成功制备了不同取代的苯并[4,5]噻吩[3,2-c]吡啶5,5-二氧化物，拓展了该方法的实用性。

该成果近期以”Photoinduced Construction of Benzothienopyridine-S,S-dioxide Framework Enabled by Polychloropyridyl Multifunctional Motif“为题发表在J. Org. Chem.（DOI: 10.1021/acs.joc.2c00029）上，中南大学为第一单位，硕士研究生王祝君为第一作者，阳华教授、向皞月副教授为共同通讯作者。（论文作者：Zhu-Jun Wang, Yu Zheng, Kai Tang, Jian-Ping Guan, Zhi-Peng Ye, Jun-Tao He, Jun-An Xiao, Kai Chen, Hao-Yue Xiang* and Hua Yang*）。该研究得到了国家自然科学基金（22078370、21776318、22078369和22003077）、国家自然科学基金基础科学中心项目（72088101、数字经济时代的资源环境管理理论与应用）、湖南省自然科学基金（2018JJ3868和2020JJ4682）、中南大学和河南师范的资助。

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