【人物与科研】南方科技大学舒伟课题组Chemical Science：镍催化炔烃分子间区域和反式选择性还原交叉双烷基化反应

导语

具有特定立体化学的多烷基取代烯烃广泛存在于天然产物、生物活性分子及共轭有机材料中。尽管目前发展了众多烯烃的合成方法，但要实现其区域及立体选择性的构筑仍然存在挑战。以炔烃作为起始原料，通过其双碳化官能团化反应合成多取代烯烃代表了一种更加经济、高效的方式。其中，利用镍催化炔烃順式双碳官能团化反应制备順式多取代烯烃的研究较多，而相应的反式双碳化反应的研究却相对较少。目前常用的一种策略是利用炔烃碳金属化反应形成烯基镍中间体，其Z/E异构化形成热力学稳定的反式中间体发生进一步碳碳键偶联得到反式取代烯烃（图1a）。该类策略目前仅适用于分子内反应，且往往需要利用底物的位阻或导向基团来控制选择性。另一种策略是通过镍引发的反式自由基加成反应和镍催化的与有机金属试剂（有机锌/镁/硼等）的偶联反应串联得到反式烯烃，但无法实现分子间的炔烃双烷基化（图1b）。另外，有机金属试剂的引入在一定程度上增加原料合成的难度及降低底物的适用范围。

图1. 镍催化的炔烃反式双碳官能团化反应

（来源：Chemical Science）

南方科技大学舒伟课题组一直致力于镍催化不饱和烃的立体选择性转化反应的研究。近日，该课题组在镍催化选择性反应前期工作的基础上（Org. Lett. 2020, 22, 6203-6208; Org. Lett. 2021, 23, 5186-5191; Nat. Commun. 2021, 12, 928; Angew. Chem. Int. Ed. 2021, 60, 1599-1604; Nat. Commun. 2021, 12, 2771），实现了镍催化下炔烃分子间区域及反式选择性还原交叉双烷基化反应（图1c）。该方法利用炔烃与两种不同类型的烷基溴代物，在室温下区域选择性地合成反式双烷基取代烯烃，反应具有很好的官能团兼容性。该项研究成果近期发表于化学领域期刊Chemical Science（Chem. Sci. 2022, 13, DOI: 10.1039/D2SC00487A）上。

舒伟博士简介

舒伟博士，研究员、课题组长、博士生导师。本科毕业于南开大学，获理学、经济学双学士学位；博士毕业于中国科学院上海有机化学研究所，师从麻生明研究员和贾国成教授，获中科院院长优秀奖；博士毕业后分别于苏黎世大学、普林斯顿大学和麻省理工学院从事博士后和研究工作；2018年5月加入南方科技大学化学系开展独立研究。迄今为止，舒伟博士在Nat. Commun.、JACS、ACIE等国际一流期刊发表论文40余篇。授权和申请专利8项。目前课题组在可见光催化及第一过渡系金属催化等绿色催化化学领域取得良好积累和多项成果。课题组长期招聘博士后、研究助理和访问学生。欢迎具有热爱化学、踏实、勤奋努力的同学加入本课题组，共同奋斗和成长。课题组主页：http://faculty.sustech.edu.cn/shuw/ 联系方式：[e-mail]

前沿科研成果

镍催化炔烃分子间区域和反式选择性还原交叉双烷基化反应

作者选用4-甲基苯乙炔1a，4-溴代丁酸乙酯2a和叔丁基溴3a作为模板底物，通过反应条件的优化确定以NiBr₂‧DME（10 mol%）为催化剂，三联吡啶（20 mol%）为配体，MgCl₂ (60 mol%)及KI（1.5 equiv）为添加剂，锌（3.0 equiv）为还原剂，N,N-二甲基乙酰胺与1,4-二氧六环（体积比为1:1）为溶剂的条件作为标准条件。在该反应条件下，以75%的分离收率得到反式双烷基化产物4a。在该条件下，作者首先考察了炔烃的适用范围（图2）。反应对于不同类型和取代基模式的芳基炔烃，都有非常好的底物普适性和官能团兼容性。例如，反应对给电子和拉电子取代的芳基炔烃都能很好兼容，且邻/间/对位的取代基效应并不影响反应活性（4a-4ab）。同时反应可以兼容氟、氯、溴、三氟甲基、酯基、羰基、氨基等官能团以及喹啉、吡啶、吲哚、噻吩等杂环。另外，共轭的烯炔化合物也能很好的适用于该反应，得到多烷基取代的共轭二烯（4ac-4ae）。

图2. 炔烃的底物范围

（来源：Chemical Science）

接下来，作者对烷基溴代物的范围进行考察（图3）。反应适用于不同碳链长度的直链及含支链的一级烷基溴代物（5a-5d），并兼容各种官能团（如卤素、缩醛、醚、氰基、烯烃、端/内炔、醇、酰胺等）和杂环化合物（如咔唑、呋喃等）（5e-5u）。另外，二级烷基溴代物也适用于该体系（5v）。

图3. 烷基溴代物的底物范围

（来源：Chemical Science）

接下来，作者对三级烷基溴代物的底物范围进行了考察（图4）。不同碳链长度、位阻及官能团取代的直链或环状三级烷基溴代物，都能转化为相应的反式双烷基化的多取代烯烃（6a-6i）。

图4. 三级烷基溴代物的底物范围

（来源：Chemical Science）

另外，该反应体系可以运用于天然产物、药物分子等复杂分子结构的后期修饰和改造，从而引入反式双烷基取代烯烃片段。三组分中任意一个组分都能很好地引入复杂分子（图5, 7a-7h）。

图5. 反应在复杂分子中的应用

（来源：Chemical Science）

为了验证反应的机理，作者开展了一系列的验证实验（图6）。自由基钟实验及控制实验表明反应很可能经历了自由基途径，且叔丁基自由基对炔烃加成产生的烯基自由基是反应的中间体。在标准反应条件下并没有检测到有机锌试剂的生成，排除了其作为中间体参与反应的可能性。

图6. 机理研究及控制实验

（来源：Chemical Science）

基于机理实验及文献报道，作者提出了反应可能的机理（图7）。Ni(I)单电子还原三级烷基溴代物3产生自由基中间体M1。M1与炔烃发生自由基加成形成第一个Csp²‐Csp³键生成烯基自由基中间体M2。接下来，M2与Ni(I)结合产生乙烯基Ni(II)中间体M3。这一过程中产生的反式选择性来源于三级烷基与Ni(II)金属中心的位阻排斥作用。中间体M3经过锌的单电子还原生成M4，其经由中间体M5与另一分子的溴代烷烃2发生氧化加成，形成Ni(III)中间体M6。最后，中间体M6经过还原消除形成另一个C_sp2‐C_sp3键，得到产物并完成Ni(I)催化剂的循环。

图7. 可能的反应机理

（来源：Chemical Science）

综上，南方科技大学舒伟课题组实现了镍催化的炔烃的分子间反式还原双烷基化反应。在还原条件下，使用两种不同的烷基溴代物作为烷基化试剂，区域和立体选择性地生成反式双烷基取代的烯烃。整个过程避免了有机金属试剂的参与，具有广泛的底物普适性和官能团兼容性。该项研究成果近期发表于Chem. Sci.（2022, 13, DOI: 10.1039/D2SC00487A）上。实验工作由南方科技大学博士后詹益周和2020级博士研究生蒙欢共同完成。论文通讯作者为南方科技大学舒伟研究员。研究工作得到了国家自然科学基金、广东自然科学基金、广东省普通高校特色创新项目、广东省珠江人才计划、深圳科创委基础研究面上项目、广东省催化化学重点实验室的经费支持。

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