【人物与科研】浙江大学史炳锋教授课题组ACS Catalysis：氢键辅助Ir(III)催化不对称碳氢键活化合成手性亚砜亚胺

导语

过渡金属催化的不对称碳氢键官能团化已经发展成为最有效的构建功能手性骨架的不对称催化合成策略之一。该策略无需将底物进行预官能团化，通过一步反应直接将惰性的碳氢键转换成碳碳键或碳杂键并同时构建手性中心，具有高效、便捷、原子经济性等优点。然而，已经发展的不对称碳氢键官能团化催化体系手性控制的实现基本上都依赖于手性源中的手性大位阻基团与底物分子的排斥作用，基于非共价相互作用的新型不对称碳氢键活化模式却鲜有报道。近日，浙江大学史炳锋教授团队与洪鑫特聘研究员团队合作在该研究领域取得了新突破，相关研究成果以“Ir(III)-Catalyzed Asymmetric C−H Activation/Annulation of Sulfoximines Assisted by the Hydrogen-Bonding Interaction”为题发表在ACS Catal. 2022, 12, 9083–9091.（DOI: 10.1021/acscatal.2c00962）。

前沿科研成果

氢键辅助Ir(III)催化不对称碳氢键活化合成手性亚砜亚胺

传统基于位阻排斥的不对称碳氢键活化的实现主要依赖以下三种策略（图1）。首先是余金权课题组发展的Pd(II)/单保护氨基酸（MPAAs）不对称催化体系（图1a），作为双齿配体的单保护氨基酸能在中心金属周围提供手性环境，并在碳氢键活化的过渡态中通过自身的大位阻手性基团与底物的排斥作用实现高效的不对称诱导；其次是应用于第9族过渡金属（钴、铑、铱）的手性Cp^x预配位策略（图1b，左），手性Cp^x配体在中心金属侧面引入了“手性墙”，迫使底物中的位阻大的基团与墙壁相远离；第三种策略是在非手性的半三明治型的第9族过渡金属（钴、铑、铱）催化体系外加手性羧酸（图1b，右），由于中心过渡金属催化剂配位模式的限制，手性羧酸只能通过单齿配位与中心金属相互作用，为了实现优异的手性控制，常常需要在羧基的周围引入大位阻的基团（图1c），也因此造成此类大位阻的手性羧酸配体结构复杂，合成较为繁琐。发展廉价易得、高效的手性配体，探究新型的不对称催化模式是该领域面临的难题之一。近年来，基于非共价相互作用的配体在过渡金属催化的不对称反应中发展迅速，此类配体不仅可以与金属催化剂作用调节反应性，还可以与底物进行非共价相互作用实现优异的手性控制，因此发展基于非共价相互作用的不对称碳氢键活化对解决这一问题具有重要意义。

图1. 基于位阻排斥的不对称碳氢键活化（来源：ACS Catalysis）

浙江大学化学系史炳锋课题组长期致力于发展廉价易得的手性配体实现高效的不对称碳氢键活化。该课题组在2021年报道了一例联萘骨架新型手性酸促进的Ru(II)催化不对称碳氢键活化反应（J. Am. Chem. Soc., 2021, 143, 6810–6816.），并推测该反应高效的不对称控制源于过渡态中底物和手性酸酰胺基之间的氢键相互作用。在此基础上，最近史炳锋教授课题组报道了氢键辅助Ir(III)催化不对称碳氢键活化合成手性亚砜亚胺的反应，在温和的条件下以较高的产率和对映选择性制备了一系列手性亚砜亚胺，从实验和理论计算等方面证明了底物和配体间的氢键相互作用是反应立体选择性的决定因素。
作者首先进行了反应条件的优化（图2），在对配体的筛选过程中发现，若采用联萘二酸配体L1或者单酯基保护的配体L2，产物的ee值极低（entries 1-2）；而将L2替换为含有单保护的酰胺基L10时，对映选择性有了明显提高（entry 10）；随后，当使用N,N-二取代的联萘轴手性酸L3-L9时，能以较高的产率和对映选择性得到目标产物3aa（entries 3-9）。这说明配体羰基的电子云密度越大，其接受氢键的能力越强，对反应的不对称诱导效果越好。此外，增大羧基侧的位阻反而不利于对映选择性的提高（entry 13），这说明基于位阻排斥的不对称碳氢键活化模式可能并不适用于该体系。对溶剂的筛选结果也表明，使用甲醇、三氟乙醇等强氢键给体溶剂时产物的ee值有明显下降（entries 14-18）。

图2. 反应条件优化（来源：ACS Catalysis）

在确定了最佳反应条件后，作者考查了一系列不同取代基的重氮化合物和亚砜亚胺底物在去对称化反应体系中的耐受性（图3）。含有不同类型的酯基以及不同取代酰基的重氮化合物都能以中等到优秀的产率（64%-94%）和很高的对映选择性（93%-96%）得到产物；同时，苯环上含有给电子基（Me、OMe、Ph）和吸电子基（OCF₃、F、Cl、Br、CF_3、Ac）的亚砜亚胺也能很好的兼容，以较高的产率和优异的对映选择性合成目标产物。产物的绝对构型由化合物3ah的X-射线单晶衍射结果给出。

图3. 去对称化底物范围（来源：ACS Catalysis）

随后，作者考察了动力学拆分策略对于外消旋的亚砜亚胺底物适用范围（图4）。将配体中的N，N-二异丙基氨基换成氮杂环庚烷，同时对反应条件进一步优化以后，不同的亚砜亚胺底物都能与乙酰乙酸乙酯重氮2a在环化反应中实现动力学拆分，以中等到较高的对映选择性得到环化产物(S)-5和回收的原料(R)-4。该反应体系同样适用于平行动力学拆分（图5），并对有明显吸电子或给电子效应的前手性亚砜亚胺表现出较好的兼容性。

图4. 动力学拆分底物范围（来源：ACS Catalysis）

图5. 平行动力学拆分底物范围（来源：ACS Catalysis）

为了进一步探究反应机理，作者对环金属铱中间体进行了分离、表征与化学计量的转化，并通过控制实验探究底物与配体间氢键的存在与否对反应的影响（图6）。中间体int A能够由亚砜亚胺1b在外消旋的配体L7存在下和等当量的Ir(III)催化剂反应得到（图6a），并能够代替[Cp^*IrCl₂]₂催化亚砜亚胺1b和重氮化合物2a在标准条件下的反应，产物的产率ee值基本上得到保持（图6b）。而如果使用手性配体L7和过量的Na₂CO₃，不同取代的亚砜亚胺均能以较高的产率和很高的对映选择性得到手性环金属中间体int B和int C（图6c），这两个中间体经过化学计量的转化得到对应的亚砜亚胺产物3ga和3la（图6d）。H/D交换实验表明碳氢键活化一步是不可逆的（图6e）。使用N-甲基保护的亚砜亚胺1b’在标准条件下反应，观察不到任何碳氢键活化-官能团化的产物，并以很高的回收率得到原料（图6f）。这些实验结果表明，五元环的金属铱物种是实际反应中的关键催化中间体，并且不可逆的碳氢键活化一步是反应的立体决定步，亚砜亚胺的NH基团对反应的发生起到决定性的作用。

图6. 反应机理研究（来源：ACS Catalysis）

最后，作者以亚砜亚胺1b和重氮化合物2b作为模板底物，对反应历程进行了DFT计算分析（图7）。理论计算给出了许多关键信息，如：配体不仅能在碳氢键活化一步促进CMD过程的进行，还在卡宾插入后的异构化、质子化去金属化步骤协助质子转移（图7a）；诱导出S异构体产物的最优过渡态S-TS10能量比诱导出R异构体产物的最优过渡态R-TS23能量低3.6 kcal/mol，该能量差的存在是由于S-TS10过渡态中底物NH基团与配体酰胺O的取向和键长合适，倾向于形成较强的氢键作用，过渡态能量降低；而R-TS23过渡态中NH基团与配体酰胺O并不在同侧（图7b），无非共价相互作用，过渡态能量升高。由此，基于底物和配体氢键相互作用的新型不对称碳氢键活化模式得到了实验和理论计算的支持。

图7. DFT计算分析（来源：ACS Catalysis）

总结： 综上，浙江大学史炳锋教授课题组报道了一例氢键辅助Ir(III)催化不对称碳氢键活化合成手性亚砜亚胺的反应，并对反应机理进行了细致的研究，对这一基于非共价作用的新型不对称碳氢键活化模式的拓展还在进行中。该工作的相关成果最近在线发表于ACS Catalysis（ACS Catal. 2022, 12, 9083–9091.），浙江大学史炳锋教授、洪鑫特聘研究员以及专职研究员周涛为文章的通讯作者，浙江大学四年级本科生李俊逸、谢培培博士以及周涛研究员为本文的共同第一作者，浙江大学2018级本科生钱璞凡、周弋渤、李浩辰共同参与完成。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面）：

史炳锋教授课题组简介

浙江大学史炳锋教授课题组成立于2010年。团队主要从事过渡金属催化的绿色合成方法及其在生物活性小分子高效创制中的应用研究，围绕惰性碳氢键活化领域中的反应活性、选择性和合成应用等基础科学问题展开系统研究，在相关领域已发表论文150余篇。

史炳锋教授简介

史炳锋，求是特聘教授，博士生导师，国家杰出青年基金和国家优秀青年基金获得者。2001年本科毕业于南开大学化学系；2006年博士毕业于中科院上海有机所；2006-2010年先后在University of California at San Diego、The Scripps Research Institute进行博士后研究；2010年5月加入浙江大学化学系。曾获药明康德生命化学研究奖、日本化学会Distinguished Lectureship Award、Thieme Chemistry Journal Award、Gordon Research Conference主席奖，罗氏化学创新奖和明治乳业生命科学奖等奖励。任美国化学会The Journal of Organic Chemistry副主编，浙江省化学会常务理事，浙江省青年高层次人才协会理事，中国化学会物理有机化学专业委员会委员等。《化学学报》、《有机化学》、《高等学校化学学报》、Chemical Research in Chinese Universities和Green Synthesis & Catalysis等期刊编委。主要从事惰性碳氢键的精准催化转化、不对称催化及天然产物和药物活性分子的合成研究。以通讯作者在Chem. Rev.、Chem. Soc. Rev.、Acc. Chem. Res.、Chem., Angew. Chem. Int. Ed.、J. Am. Chem. Soc.等发表科研论文150余篇，申请专利10余项，受邀撰写英文书8章节，独立主持科研项目10余项。

关于人物与科研

今天，科技元素在经济生活中日益受到重视，中国迎来“科学技术爆发的节点”。科技进步的背后是无数科学家的耕耘。在追求创新驱动的大背景下，化学领域国际合作加强，学成归国人员在研发领域的影响日益突出，国内涌现出众多优秀课题组。为此，CBG资讯采取1+X报道机制，携手ChemBeanGo APP、ChemBeanGo官博、CBG资讯公众号等平台推出“人物与科研”栏目，走近国内颇具代表性的课题组，关注研究、倾听故事、记录风采、发掘精神。欢迎来稿，详情请联系C菌微信号：chembeango101。

CBG资讯一直致力于追踪新鲜科研资讯、解读前沿科研成果。如果你也对科研干货、高校招聘、不定期福利（现金红包、翻译奖励、实验室耗材优惠券等）有兴趣，那么，请长按并识别下图二维码，添加C菌微信（微信号：chembeango101），备注：进群。