烯丙基C(sp3)-H键的烷基化反应是构建C(sp3)-C(sp3)键的一种最具有原子及步骤经济性的高效方法。已报道的方法通常存在着需要当量或超当量氧化剂等局限。近日，南京农业大学邓红平教授和刘芳教授课题组发展了一种光致氧化还原/金属钴/布朗斯特碱三相协同催化的策略，在无外加当量或超当量氧化剂的条件下，高效地实现了支键烯烃的放氢烯丙基C(sp3)-H键的烷基化反应。相关研究成果发表在ACS Catalysis（DOI: 10.1021/acscatal.2c02885）。
两种不同类型的C(sp3)-H键的交叉脱氢偶联反应是构建C(sp3)-C(sp3)键的一类最具原子及步骤经济性的高效方法。其中，过渡金属催化的烯丙基C(sp3)-H键的烷基化反应由于其高效实用性，被广泛应用于天然产物、药物活性分子及其他精细化学品的合成中。该领域已报道的常见方法集中于钯催化的烯丙基C(sp3)-H键的活化或铜催化的自由基反应，然而这些方法都存在着一定的局限性：1）需要当量或超当量的氧化剂，2）反应底物烯烃绝大部分局限于直链的烯烃，而关于支键的烯烃报道则非常有限。
最近两年，该领域的研究取得了一些突破，其中，徐海超教授课题组利用钴/电协同催化的策略，实现了支键烯烃的烯丙基C(sp3)-H键的烷基化反应（Nat. Commun. 2021, 12, 3745；Angew. Chem. Int. Ed. 2022, 61, e202115954.）；罗三中教授课题组报道了光致氧化还原/钴/手性伯胺催化α-甲基芳基烯烃的不对称放氢烯丙基C(sp3)-H键的烷基化反应（J. Am. Chem. Soc. 2022, 144, 10705）。本文通过利用光致氧化还原/金属钴/布朗斯特碱三相协同催化的策略，实现了支链烯烃的放氢烯丙基C(sp3)-H键的烷基化反应。
图1. 光致氧化还原/金属钴/布朗斯特碱三相协同催化放氢烯丙基C(sp3)-H键的烷基化反应（来源：ACS Catalysis）
作者以α-甲基苯乙烯和丙二酸二甲酯为原料对反应条件进行了优化，反应在最优条件下以87%的收率单一地生成烯丙基C(sp3)-H键的烷基化的端烯产物。在最优的反应条件下，作者考察了烯烃的底物普适性，发现该方法适用于各类支键的芳香或脂肪族端烯，以中等到优秀的收率单一地生成其烯丙基C(sp3)-H键的烷基化的端烯产物；值得注意的是，针对复杂的烯烃底物，如天然产物诺卡酮、二氢香芹酮以及药物活性分子（Clofibrate、Loratadine、Estrone）的烯烃衍生物，该反应也能顺利进行。
图2. 烯烃底物的普适性（来源：ACS Catalysis）
同时，该催化体系也适用于各类含酸性C(sp3)-H键的反应底物，实现了其烯丙基C(sp3)-H键/酸性C(sp3)-H键的放氢交叉偶联反应。
图3. 含酸性C(sp3)-H键的底物普适性（来源：ACS Catalysis）
特别值得指出的是，利用该方法学，以廉价易得的天然产物α-紫罗兰酮为原料，经过三步转化，以59%的收率及优秀的非对映选择性得到合成天然产物dihydropallescensin D的重要中间体45。
图4. 天然产物dihydropallescensin D的合成（来源：ACS Catalysis）
接着，作者利用一系列控制实验（开关灯实验、荧光淬灭实验、自由基捕获实验、自由基钟实验及同位素标记实验）对反应的机理进行了详细地研究。
图5. 控制实验（来源：ACS Catalysis）
同时，课题组与南京农业大学刘芳教授合作，利用DFT计算化学的手段，对反应过程中生成的可能中间体及反应的区域选择性进行了探索解释，最终提出了反应的可能机理。
图6. DFT计算和反应的可能机理（来源：ACS Catalysis）
综上，作者发展了一种光致氧化还原/金属钴/布朗斯特碱三相协同催化模式，高效地实现了支键烯烃的放氢烯丙基C(sp3)-H键的烷基化反应，该反应条件温和、底物普适性广，且该方法成功应用于天然产物及药物活性分子衍生物的后期官能团修饰和天然产物dihydropallescensin D的合成中。
文章的第一作者为南京农业大学硕士研究生董孟园、刘芳教授和邓红平教授为文章的共同通讯作者。研究工作得到了国家自然科学基金（21901121）、江苏省自然科学基金（BK20190502）和中央高校基本业务费的资助。
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