【有机】可见光诱导铁催化烷基羧酸的脱羧氟化反应

导语

含氟化合物在现代医药、农药、聚合材料等领域有着非常广泛的应用。因此，开发新的、高效实用、廉价且绿色的构建C-F键的合成方法具有重要的研究价值和意义。近日，中山大学胡鹏课题组利用廉价易得的烷基羧酸作为底物，通过可见光诱导铁的LMCT（配体到电荷的电子转移）策略，实现了各种类型烷基含氟化合物的高效构建，相关研究成果于近日在线发表于Org. Lett.（DOI: 10.1021/acs.orglett.2c02242）。 

前沿科研成果

可见光诱导的铁催化烷基羧酸的脱羧氟化反应 

碳氟键的构建是一类重要的有机反应。一方面，在药物分子中引入氟原子可以改变该化合物的物理化学性质、新陈代谢稳定性等；另一方面，将同位素标记的¹⁸F引入到一些化合物中如脱氧葡萄糖可以用于PET（正电子发射断层扫描成像），从而可以对某些疾病如癌症扩散等疾病进行医学跟踪。因此，如何开发高选择性、高效的构建C-F键的合成方法一直受到有机化学家的青睐。其中，自由基脱羧氟化反应近年来已经得到了很好的发展。目前已经报道的体系包括银、钌、铱这类过渡金属催化体系，另一类是使用吖啶盐作为有机光催化剂。但使用有毒的贵金属或者昂贵的有机光催化剂一定程度上限制了其在药物合成及规模化制备的应用。另一方面，通过廉价金属催化的脱羧氟化策略的研究却仍少有报道。基于此，作者设想能否通过可见光诱导铁的LMCT策略来实现烷基羧酸的脱羧氟化反应。在该工作进行阶段，Ritter课题组和MacMillan课题组先后分别报道了通过可见光诱导铜的LMCT策略实现了芳香羧酸的脱羧氟化反应（J. Am. Chem. Soc. 2021, 143, 5349−5354；J. Am. Chem. Soc. 2022, 144, 8296−8305）。

图1. 各种脱羧氟化的策略（来源：Org. Lett.）

作者首先以1-[(4-甲苯基)磺酰基]-4-哌啶甲酸作为底物对反应进行了条件优化，通过对各种配体、金属前体、碱以及光源等筛选最终以82%的核磁产率和76%的分离产率获得目标产物1。随后作者对该反应的底物适用范围进行了考察，结果表明，对于不同类型的氨基酸衍生物、脂肪酸以及脂环酸等底物，该反应都可以获得中等到良好的收率。并且对于一些常见的官能团包括酰胺、缩醛、醚、酯基、酮羰基以及各种类型的氨基保护基等具有良好的容忍性。此外，该反应可以应用到一些复杂天然产物及药物的后合成修饰，并且对于不同类型的羧酸底物可以在普通的反应瓶和简单光照下，无需特殊的光反应装置（如流动化学装置）即可在2小时实现较大规模的制备（1，19，22，24，29）。

图2. 烷基羧酸的底物拓展（来源：Org. Lett.）

为了更深入研究该反应的机理，作者进行了一系列的验证试验：首先，考虑到烷基羧基自由基极不稳定，作者选择2-苯基苯甲酸作为底物，在标准条件下获得50%的关环产物33证实了羧基自由基产生的可能。随后，作者通过自由基捕捉试验和自由基开环实验进一步表明该反应可能经历自由基的反应路径。此外，直接光照市售的异辛酸铁也能获得22%的氟化产物37说明该反应可能经历了内球机理而不是外球机理的反应路径。最后，通过开关灯试验排除了自由基链反应机理的可能。

图3. 机理试验（来源：Org. Lett.）

更进一步地，作者也通过紫外-可见吸收光谱试验对标准反应过程进行了监测，结果表明，在反应刚开始时测得的紫外-可见吸收光谱与醋酸亚铁和配体L5的混合结果相类似，而在9.5小时避光后反应液的紫外-可见吸收光谱变成了类似醋酸铁和配体L5的混合结果，这一过程可能是反应液中的Fe²⁺被Selectfluor氧化成了Fe³⁺。紧接着，作者发现，随着对该反应液光照时间的延长，它的紫外-可见吸收光谱又逐渐回到了起始状态，说明体系中的Fe³⁺在光照下又被转化成Fe²⁺。

图4. 紫外-可见吸收光谱（来源：Org. Lett.）

基于以上的机理试验以及之前的文献报道，作者提出了可能的反应机理：首先，烷基羧酸在碱的作用下发生去质子化得到相应的羧酸负离子，该羧酸负离子和被Selectfluor氧化的铁配合物络合得到三价羧酸铁物种In-1，随后，In-1在光照下发生LMCT生成二价铁In-2和烷基羧基自由基，该羧基自由基发生脱羧反应得到相应的烷基自由基，最后该自由基与Selectfluor反应得到相应的目标产物，而二价铁In-2被Selectfluor或它的自由基阳离子进一步氧化得到In-3，In-3与另一分子羧酸在碱的作用下再生In-1完成铁的催化循环。

图5. 可能的机理（来源：Org. Lett.）

综上，作者发展了廉价、低毒的铁盐作为光催化剂实现烷基羧酸的直接脱羧氟化反应。该反应具有底物适用性广、官能团兼容性好、区域选择性高等优点，为复杂羧酸底物的后合成修饰提供了可能。此外，该反应可以快速、高效的以克级规模制备相应氟代产物，具有一定的实际应用价值。该项研究工作近期以“Visible-Light-Induced Decarboxylative Fluorination of Aliphatic Carboxylic Acids Catalyzed by Iron”为题发表在Organic Letters上。（Org. Lett. 2022, DOI: 10.1021/acs.orglett.2c02242）。中山大学博士研究生张宇为第一作者，通讯作者为胡鹏教授。上述研究工作得到了国家自然科学基金、广东省自然科学基金和中山大学的经费资助。

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胡鹏教授课题组简介

课题组研究方向为：a）基于催化剂设计的化学键断裂和形成的机理研究，及其在新型环境友好的有机反应上的应用；b）光热自由基参与的新型绿色高效化学反应的研究；c）新型高效均相和异相催化剂研究及其在清洁能源方面的应用；d）小分子活化及其在能源物质合成上的应用。

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