【人物与科研】Org. Lett.：镍催化2-乙烯基苯胺与二氯烯烃的串联反应

导语

喹啉是天然产物和药物分子中最普遍的杂环骨架之一，其已被发现具有广泛的生物活性，包括抗癌、抗疟、抗炎和抗病毒等。目前构建喹啉的经典合成方法主要有：Skraup、Friedländer、Doebner–von Miller、Conrad–Limpach、Pfitzinger、Combes等。然而，大多数方法仍然需要强酸、强碱或苛刻的反应条件。
串联反应广泛应用于快速构建复杂分子，二氯烯烃作为一种有效的合成子，近年来，在以过渡金属催化合成各种炔烃、杂环和碳环的串联反应中得到了一定的发展。例如，Lautens课题组报道了金属钯催化邻位二氯烯烃苯胺的amination/Suzuki-Miyaura反应（图1a）。然而，与金属钯催化剂比较，廉价的金属镍催化剂更容易通过氧化加成插入到未活化的C(sp²)-Cl键中。最近，Uyeda报道了金属镍催化的β-羟基1,1-二氯烯烃的还原环化反应，合成多种取代的2,3-二氢呋喃（图1b）。相比于金属钯催化二氯烯烃的研究，直接使用金属镍(0)催化二氯烯烃的串联反应合成相关杂环化合物目前还尚未有相关报道（图1c）。近日，广州医科大学田旭研究员课题组在该领域取得了进展，相关研究成果发表在Org. Lett.（DOI: 10.1021/acs.orglett.2c01492）。

图1. 过渡金属催化二氯烯烃合成杂环化合物（来源：Org. Lett.）

前沿科研成果

镍催化2-乙烯基苯胺与二氯烯烃的串联反应

近日，田旭课题组在其前期金属镍催化工作（Org. Lett. 2019, 21, 3053-3056；Org. Lett. 2020, 22, 7704−7708.）的基础上首次报道了廉价金属镍催化的二氯烯烃与2-乙烯基苯胺的串联反应，高效合成了喹啉类杂环化合物。经过对配体、碱及溶剂等一系列条件进行筛选，确定了最佳反应条件，以71%的分离收率得到目标产物3aa（图2）。

图2. 反应条件的筛选（来源：Org. Lett.）

在确定最佳反应条件后，作者首先对2-乙烯基苯胺的底物适用范围进行了考察（图3）。无论2-乙烯基苯胺的芳基取代基（R¹）上具有供电子或吸电子基团，相应的产物均具有中等到良好的收率（3aa-3ga）。串联反应的范围还可以进一步扩展到脂肪族取代基底物，得到相应的产物收率（3ia），而2-乙烯基苯胺（R¹=H）没有反应（3ja）。2-乙烯基苯胺的不同取代基（R²）也具有很好的耐受性，3,4,5号位的供电子基团的反应底物，可以合成多取代的喹啉产物（3ka-ma）。

图3. 2-乙烯基苯胺底物范围的扩展（来源：Org. Lett.）

随后，作者对二氯烯烃底物范围进行了扩展（图4）。不同芳基取代基（R³）的二氯烯烃均具有良好的耐受性，无论取代基的电子性质和跟在苯环上的位置，得到中等到高等收率的相应产物（3ab-am）。值得注意的是，该方案成功地扩展到杂环噻吩取代产物（3an）、脂肪族取代基的二氯烯烃（3ao-aq）。

图4. 二氯烯烃底物范围的扩展（来源：Org. Lett.）

为了研究该反应机理，作者进行了以下控制实验：首先，当1a和2h之间的反应以1:1的当量比进行反应，并未监测到中间体4a和4b（图5a）。接着，作者用1a和5以1:1的当量比进行反应，只得到产物5a（图5b），推测该反应首先发生amination反应。此外，当底物1a与6在标准条件下进行反应时，能得到终产物3aa，产率为14%（图5c），推测该反应可能存在两种反应途径，主要反应过程是amination/Mizoroki-Heck途径。随后，在标准条件下，氘代底物1a’与2a进行反应，得到氘代产物3aa-d，产率为58%，氘化率为72%，说明在反应过程中，发生了1,3质子迁移（图5d）。

图5. 控制实验（来源：Org. Lett.）

最后，根据对照实验及相关文献报道，作者对反应机理提出了两种可能的反应途径（图6）。Path I：首先，金属镍(0)对二氯烯烃进行氧化加成；然后，通过分子间氨基化反应，生成中间体B；随后，进行分子内Heck反应，得到中间体C，继而进行异构化得到喹啉终产物3。Path II：二氯烯烃先在碱的作用下脱卤生成中间体D；然后，进行分子间氨基化反应生成中间E；随后，进行分子内亲核加成反应，提供中间体G；最后进行异构化得到喹啉终产物3。

图6. 可能的反应机理（来源：Org. Lett.）

总结：

综上所述，作者发现了金属镍催化的2-乙烯基苯胺与二氯烯烃的串联反应，从廉价的原料合成多取代喹啉衍生物。机理研究表明，催化体系可能涉及两条途径，amination/Mizoroki-Heck串联途径是串联反应的主要过程。作者相信，这些发现将有助于更深入地了解和发展这种串联反应，以获得多取代喹啉衍生物。该工作以“Nickel-Catalyzed Cascade Reaction of 2-Vinylanilines with gem-Dichloroalkenes ”为题发表在Organic Letters（DOI: 10.1021/acs.orglett.2c01492）上。 广州医科大学硕士生林劲为本文的第一作者，田旭教授为本文的通讯作者。该论文第一单位为广州医科大学药学院。该工作得到了国家自然科学基金和广东省珠江人才计划项目的资助。

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田旭研究员简介

田旭，广州医科大学药学院研究员。2014年博士毕业于西班牙加泰罗尼亚化学研究所（2013年度国家优秀自费留学生奖）。2016年，德国哥廷根大学博士后出站（德国洪堡学者）。随后进入广州医科大学药学院工作,2017年获批广东省“青年珠江学者”，2018年获批“珠江人才计划”广东省青年拔尖人才。课题组主要从事过渡金属催化、小分子不对称催化合成先导药物的研究。目前已在国际知名学术期刊（J. Am. Chem. Soc.、Angew. Chem. Int. Ed.、Org. Lett.、Chem. Commun.等）发表论文数余篇。课题组常年招收博士后和研究助理，竭诚欢迎对有机化学及药物化学感兴趣、刻苦努力、勇于拼搏和团结协作的同学加盟课题组。

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