【有机】南京林业大学赵斌林Org. Lett.：铜催化三组分反应合成β-多氯代炔烃

导语

含有多氯烷基官能团的功能性分子在有机合成以及生物化学领域具有广泛应用，例如Neodysidenin、Dysamide A、Barbamide及DDT等一些重要的药物分子中都含有多氯烷基取代官能团。所以，将多氯烷基官能团引入到有机分子当中具有非常重要的应用和研究价值。近日，南京林业大学赵斌林副教授报道了一例基于铜催化自由基反应策略，通过多种多卤代烷、烯烃和炔烃的三组分反应，高效率、高选择性地实现β-多氯代炔烃化合物的合成方法，相关研究成果发表在Org. Lett. 2022（DOI: 10.1021/acs.orglett.2c01755）。

前沿科研成果

铜催化自由基策略合成β-多氯代炔烃

合成多氯烷基取代有机分子的传统方法主要依赖于碱促进的多卤代烷烃脱氢或脱氯与缺电子体系的反应。此外，自由基介导的烯烃加成反应也是一种构建多氯烷基取代化合物直接高效的合成策略。其中，过渡金属铜或钌催化的Kharasch反应是一类非常经典的、通过原子转移的自由基加成反应（ATRA）路径引入多氯烷基的合成策略。在此经典反应的研究基础之上，围绕多氯烷基自由基与烯烃的加成反应被成功开发。从反应类型上主要可以分为基于自由基对烯烃加成的分子内的环化反应或者分子间的官能团化反应。
但到目前为止，此类反应的转化过程当中往往需要过量的氧化剂及较高反应温度。另外，有关多氯烷基对于烯烃加成后的炔基化反应还没有报道。在铜催化自由基反应的研究基础之上（Chem. Commun. 2020, 56, 4676; Org. Chem. Front. 2021, 8, 2985; Org. Chem. Front. 2021, 8, 6857; Org. Chem. Front. 2022, 9, 1844），南京林业大学赵斌林研究小组利用商业化的多氯代烷烃剂、烯烃及炔烃为反应原料，在室温铜催化氧化还原中性反应条件下，高效率、高选择性地实现了β-多氯代烷基取代炔烃化合物的合成。此外，并对其反应过程中的对映选择性控制进行了尝试。

图1.多氯烷基取代化合物的合成 (来源：Org. Lett.)

研究人员通过筛选铜催化剂、配体、碱、溶剂等确定最优反应条件后，对反应体系的适用性进行进一步探究（图2）。结果表明，反应体系的适用范围较广，苯环上不同位置含有不同取代原子或功能性官能团的烯烃和炔烃都可以在模板反应条件下发生反应，并以较好的收率得到相应的目标产物。此外，非活化的烷基烯烃和炔烃也可以在相应的反应条件下得到目标产物。此外作者探究了其它几种多氯烷烃，如图3所示。这些多氯烷烃均可以在相应的反应条件下参与铜催化的三组分反应生成不同种类的多氯烷基取代的炔烃产物。

图2. 烯烃和炔烃的底物拓展 (来源：Org. Lett.)

图3. 多氯烷烃底物拓展（来源：Org. Lett.）

图4. 机理研究（来源：Org. Lett.）

为了更加深入的了解该反应的反应机理，作者设计实施了不同的机理实验，结果如图4所示。在模板反应中加入自由基捕获剂TEMPO，该反应被完全抑制，通过高分辨质谱对反应混合液进行分析，发现了TEMPO捕获的自由基中间体产物。证明了反应是通过自由基路径进行转化的。此外，作者通过实验验证了反应体系中原位生成的炔铜络合物6为促进反应发生的有效催化剂和活性中间体。

图5. 反应机理（来源：Org. Lett.）

基于相应的实验结果，作者提出了如图5所示的反应机理。首先，铜盐和炔烃在碱的条件下生成具有还原性的炔铜络合物A。随后，炔铜络合物与多氯烷烃发生单电子转移，生成高价铜络合物中间体B和多氯烷基自由基1’。多氯烷基自由基1’与烯烃加成生成新的碳自由基中间体C。最后，通过自由基C与高价铜络合物中间体B的自由基加成后的还原消除反应路径（path a）或者自由基接力反应路径（path b）生成目标产物4。

图6. 反应的对映选择性控制（来源：Org. Lett.）

此外作者对该反应的对映选择性控制进行了一定的探索（图6）。主要是对基于咔唑骨架或二苯胺骨架的手性噁唑啉配体进行考察，结果发现叔丁基取代的二苯胺类的手性噁唑啉配体L3*的对映选择性控制较好。如何高效率、高选择性地实现该反应的对映选择性控制还在进一步的研究当中。
总结：南京林业大学赵斌林研究小组开发了一种铜催化多氯烷烃与烯、炔化合物的三组分反应体系，用以制备β-多氯烷基取代炔烃化合物，并对反应机理以及反应过程中的对映选择性控制进行探索。这一研究成果近期发表在Org. Lett.上（DOI: 10.1021/acs.orglett.2c01755）。研究工作得到了国家自然科学基金青年项目和江苏省自然科学基金青年项目的支持。

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