【有机】利用固体酸催化碳水化合物一锅法选择性合成2,5-二甲酰基呋喃

近年来，利用天然资源丰富的可再生生物质可持续合成具有附加值的精细化学品受到了广泛关注。5-羟甲基糠醛（5-HMF）是一类可以利用碳水化合物制备的以呋喃为基础骨架的化合物，其在生物燃料、生物聚合物和制药等领域有着广泛的应用。利用5-HMF的选择性氧化可以生成2,5-二甲酰基呋喃（DFF），其也是一种重要的以呋喃为基础骨架的化合物，可作为高分子材料、有机导体、发光体、杀菌剂、药物等的前体。因此，探索DFF的合成已经成为学术界和工业界研究的热点。通常情况下，通过氧化、均相或非均相催化、金属氧化物以及酶催化可以实现由5-HMF制备DFF。然而，5-HMF较高的价格以及较低的稳定性限制了DFF的大量制备。为了避免5-HMF价格昂贵、纯化困难以及稳定性弱等不足，目前果糖被认为是一种廉价易得的制备DFF的起始原料，其可以一锅制备5-HMF后不需要分离直接实现DFF的合成（Scheme 1A）。Grushin、Laugel和Tran等课题组在此领域作出了杰出的贡献。基于上述研究工作，目前仍需要发展出一个高效的催化体系来一锅实现果糖到DFF的合成，从而避免文献报道中催化剂难以制备、反应体系温度过高、反应产率较低以及难以规模化制备等不足（Scheme 1B）。近期，印度喜马拉雅生物资源技术研究所Pralay Das团队报道了高效的无金属催化体系，利用固体酸（Amberlite IR 120 H）催化碳水化合物一锅法选择性合成了2,5-二甲酰基呋喃（DFF）。反应具有操作简单、可规模化制备、催化剂可循环使用等优点。相关成果发表在Green Chem., 2022, DOI: 10.1039/d2gc01728h上（Scheme 1C）。

（图片来源：Green Chem.）

作者首先以果糖作为模板底物进行条件筛选（Table 1，Figure 1）。得到的最优反应条件为：果糖（1.0 equiv., 100 mg）, Amberlite IR 120 H（25 wt%, 25.0 mg）, KBr（0.5 equiv., 33.0 mg），以DMSO（1.5 mL）为溶剂，120 °C下反应12 h, 可以以最高80%的核磁收率得到产物DFF（Table 1, entry 7）。

（图片来源：Green Chem.）

（图片来源：Green Chem.）

随后，作者探索反应时间对反应中各组分的影响（Figure 2）。实验结果表明，5-HMF在反应2-3 h时的产率达到最大值，然后逐渐降低。DFF的产率在前3 h缓慢增加，在6-9 h时产率显著提高，12 h时达到最高产率 （80%）。

（图片来源：Green Chem.）

接下来，作者发现最优反应条件也适用于使用5-HMF合成DFF。作者发现在没有Amberlite IR 120 H和KBr存在的情况下，反应是无法进行的（Table 2，entry 1和2）。然而，当作者同时使用Amberlite IR 120 H和KBr时，以较高的产率（98%）实现了DFF的合成（Table 2，entry 3）。由此作者认为Amberlite IR 120 H和KBr的协同作用是实现由5-HMF高效转化为DFF的主要因素。

（图片来源：Green Chem.）

为了更好地理解反应机理，作者进行了一系列控制实验（Scheme 2）。首先，作者在反应4小时时观察到反应中间体5-甲硫基甲基糠醛（MSMFC），并通过NMR和GCMS进行结构表征（Scheme 2b）。当作者在最优条件下使用MSMFC作为反应物时，可以以90%的产率得到DFF，由此进一步表明MSMFC为反应的中间体（Scheme 2c）。此外，当体系中不加KBr或 Amberlite IR 120 H时反应均不发生（Scheme 2d-f）。最后，作者利用同位素标记实验得出产物DFF中的氧来自于DMSO而非H₂O（Scheme 2g）。

（图片来源：Green Chem.）

接下来，作者利用紫外光谱探索了反应过程随时间的变化（Figure 3）。图中在284 nm处有一个尖峰，证实了反应3 h后5-HMF的形成。反应6 h后，在288 nm处观察到红移，表明MSMFC的形成。此外，在反应12 h从288 nm到290 nm的进一步红移代表了MSMFC向DFF的转化过程。

（图片来源：Green Chem.）

基于上述实验结果，作者提出了可能的反应机理（Figure 4）。首先，通过Amberlite IR 120 H对果糖进行酸性脱水，失去3个水分子后形成5-HMF （IV）。随后通过Amberlite IR 120 H对5-HMF进一步脱水得到中间体V。接下来DMSO通过热分解为H₃CS^-，该阴离子可以进一步充当亲核试剂进攻碳正离子中间体V从而形成中间体VI。接着，溴负离子进攻中间体VI得到中间体VII。最后，DMSO继续参与反应，形成中间产物VIII，最终形成产物DFF（IX）。

（图片来源：Green Chem.）

紧接着，作者对此反应使用的催化剂Amberlite IR 120 H进行了回收，发现此催化剂循环使用7次仍可以以较好的产率（仅仅损失5%）得到产物DFF（Figure 5）。

（图片来源：Green Chem.）

为了拓展此反应的应用性，作者探索了其它不同的碳水化合物，如蔗糖、棕榈糖等均可以兼容此反应体系，实现DFF的合成（Table 3）。此外，作者证实反应可以放大量至20克规模而产率基本不受影响，进一步证明了此反应的实用性（Scheme 3）。

（图片来源：Green Chem.）

（图片来源：Green Chem.）

总结：

印度喜马拉雅生物资源技术研究所Pralay Das团队首次使用Amberlite IR 120 H为催化剂，高效实现了由碳水化合物一锅法选择性合成2,5-二甲酰基呋喃。此反应具有避免使用昂贵的金属催化剂、操作简单、选择性好、可规模化制备、不需要复杂的纯化手段即可提纯产物、催化剂可循环使用、可以兼容多种不同的碳水化合物等优点，具有较好的实用性。

论文信息：

A solid acid catalysed one-pot selective approach for 2,5-diformylfuran synthesis from fructose/carbohydrate feedstocks

Arvind Singh Chauhan, Ajay Kumar, Rohit Bainsa, and Pralay Das*

Green Chem. DOI: 10.1039/d2gc01728h

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