Science：由醛转化的卡宾反应性研究：安全、高选择性、可大规模制备

卡宾，一类含有二价碳原子的高活性物种，是有机合成中非常重要的中间体。然而，要获得这些有价值的中间体，传统方法中需要使用不稳定的前体，或仅限于某些特定类型的反应。近日，俄亥俄州立大学David A. Nagib教授课题组在Science上发表题为“Carbene reactivity from alkyl and aryl aldehydes”的研究论文（DOI: 10.1126/science.abo6443）。作者以简单易得的醛类底物为原料，经历稳定的α-酰氧基卤代物中间体，得到多样化的卡宾，并实现10类以上的卡宾转化反应。该策略从脂肪醛、芳香醛甚至甲醛出发，形成锌卡宾体中间体，继而在各类廉价易得的金属催化剂（FeCl₂、CoCl₂、CuCl）作用下，安全且高化学选择性地实现了这类不稳定卡宾中间体的合成转化。

Fig. 1 控制卡宾反应性的策略（来源：Science）

如Fig. 1A所示，卡宾作为重要的合成中间体，可进行二聚、环化反应，X-H（X = C、N、P、S等）插入反应，以及形成叶立德参与的反应等。在传统方法中，可使用重氮化合物通过释放氮气形成卡宾中间体，但这一过程同时会释放出大量能量，需要严格预防爆炸性的、失控的链式反应。另外，这类重氮前体往往需要羰基和芳基等稳定基团，这也会影响卡宾的极性和选择性。生成烷基卡宾（含可消除的α质子）的烷基重氮前体非常不稳定，在此之前几乎没有相关报道，因此卡宾的结构多样性受到很大限制。另外，偕二卤代物与锌作用形成锌卡宾等其他策略均存在底物结构的局限性，并不能作为通用的方法生成不稳定的烷基卡宾。

基于乙酰氯可以迅速地与羰基加成得到乙酰氧基氯代物这一实验结果，以及在之前的工作中（Science, 2018, 362, 225; J. Am. Chem. Soc. 2021, 143, 5622），作者发现羰基的乙酰碘加合物通过原子或电子转移还原机理展现出不同的酮自由基反应性，他们设想利用更稳定的特戊酰氯（PivCl）加合物A来抑制自由基历程，以便化学选择性地得到α-酰氧基锌卡宾体B，其在各种金属作用下形成金属卡宾C，从而实现各类不同的转化（Fig. 1B）。值得指出的是，这类卡宾前体具有可安全且大规模制备、稳定性好、分解焓低等特点（Fig. 1C）。作者还发现，亲电性较低的羰基与亲电性较高的酰基卤化物（Cl < Br < I）配对最好，从而提供活性越来越强的卡宾前体（α-Cl < α-Br < α-I）。

Fig. 2 卡宾二聚反应（来源：Science）

为了验证上述设想，作者首先使用苯甲醛对卡宾二聚反应进行了研究，该反应包括PivCl加成、Zn插入及金属催化三个步骤。如Fig. 2所示，多种金属可以顺利地催化该反应，其中CoCl₂效果最好，以90%的收率及18:1的E/Z选择性得到卡宾二聚体二苯乙烯4。当无催化剂或使用NiCl₂作为催化剂时，反应不能发生，证明该反应是由催化剂控制的。另外，不同电性的芳香醛底物在该体系下均能兼容（6-8）。随后，作者探索了烷基醛在该体系下生成烷基卡宾的反应性，以更安全和更高的选择性来代替烷基重氮和偕二卤代物。最终，作者发现CoCl₂可以高效地催化由氢化肉桂醛转化得到的卡宾进行二聚，以99%的收率及2:1的E/Z选择性得到目标烯烃产物5，没有观察到α-消除的副产物5ꞌ。对比而言，当使用重氮前体腙作为底物时，只能得到α-消除产物5ꞌ。作者对醛类底物进行考察时发现，各类含有卤素、烯烃、硅烷、氨基甲酸酯、醚、硫醚、酰胺、酮及天然产物和药物分子骨架的醛都可以顺利地进行二聚（产物9-20）。

Fig. 3 催化卡宾的反应性研究（来源：Science）

随后，作者使用苯甲醛作为底物对卡宾参与的其他标志性反应进行探索，如烯烃参与的环丙烷化以及X-H插入反应（Fig. 3）。他们发现当使用CoCl₂和CuCl作为催化剂时，只能得到卡宾二聚的产物，而非交叉偶联的产物。通过考察金属卡宾催化剂，作者发现FeCl₂和Rh₂(OAc)₄可以实现除二聚外不同的卡宾反应性。在FeCl₂催化下，各种苯乙烯类底物均可实现环丙烷化反应（21-23），如Fig. 3C所示，对于缺电子烯烃及醛、酮、亚胺等底物，加入硫醚可形成极性反转的硫叶立德中间体，从而顺利地完成对应的卡宾环化反应（24-30）。除了环丙烷化反应，卡宾的另一经典转化就是X-H插入反应，在该反应体系中，各类N-H、P-H、Si-H、B-H及S-H插入反应均可顺利地进行（31-41）。如Fig. 3B所示，该反应体系还适用于烷基卡宾中间体参与的各类环化反应、Si-H/D插入及C-C插入反应，以较好的收率得到各种三元环产物43-46、硅烷47-49以及五元环产物52-53。值得注意的是，由于重氮烷烃和二卤化物等卡宾前体极易进行H迁移，所以用这些底物实现烷基卡宾的反应性通常具有挑战性。最后，由甲醛转化而来的最简单卡宾（CH₂）的反应性也得以研究（Fig. 3C），该策略可以考虑用来代替经典的重氮甲烷试剂进行更为安全的合成转化。该反应体系对于同时含有酮羰基和醛基的石胆酸衍生物同样适用，可以在醛基位点分别高效地进行环氧化（59）、吖啶化（60）和Si-H插入反应（61）（Fig. 3D），底物中的酮羰基对反应没有影响。

Fig. 4 机理探究实验（来源：Science）

最后，作者通过总结各种实验的结果对反应机理进行了探讨，包括中间体表征、反应性对比及动力学数据等（Fig. 4）。首先，不同反应条件的研究证明由烷基重氮并不能实现卡宾二聚（Fig. 4A）。产物63的生成也证明了锌卡宾体中间体的存在（Fig. 4B），而且经由酮自由基偶联的产物64并不能在标准条件下转化为二苯乙烯4。由亲电性的烯烃与烷基卡宾的反应效果更好可以看出该卡宾中间体具有亲电性（Fig. 4C）。作者在不同催化剂存在的条件下进行了一系列竞争实验（Fig. 4D），结果表明共催化剂Me₂S和金属卡宾催化剂都能使反应具有各种不同的化学选择性，使得各种卡宾转化分别在不同催化剂条件下进行。由于这种卡宾的生成机制不会释放N₂，因此这些卡宾前体的热稳定性显著提高（Fig. 4E）。为了利用这种优越的安全性，作者进行了大规模批量反应，其数量对于重氮烷烃（如CH₂N₂）来说是非常不安全的。基于此，卡宾的环丙烷化反应可在以1000倍的规模下顺利完成，且没有安全隐患。

总结：David A. Nagib教授课题组以简单易得的醛为原料，实现了一种可以调控卡宾反应性的催化合成策略。该策略将在以下三个方面对卡宾反应的发展产生巨大影响，包括使用简单的金属催化剂、使用安全可大规模制备的卡宾前体，以及改善不稳定卡宾的合成途径。

论文信息：

Carbene reactivity from alkyl and aryl aldehydes

Lumin Zhang, Bethany M. DeMuynck†, Alyson N. Paneque†, Joy E. Rutherford†, David A. Nagib*

Science, DOI: 10.1126/science.abo6443

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